Внутрипеченочный холестаз беременных синонимы - Sinonimu.ru - синонимы к разным словам и выражениям

Холестаз беременных — это вариант гестационного дерматоза, вызванный идиопатическим внутрипеченочным застоем желчи. Проявляется зудом кожи, желтушностью кожных покровов, диспепсическими симптомами, осветлением кала, потемнением мочи. Диагностируется на основании данных об уровне желчных кислот, билирубина, печеночных ферментов, факторов гемостаза с подкреплением результатами УЗИ печени. Для лечения применяются урсодезоксихолевая кислота, гепатопротекторы, холеретики, антигистаминные препараты, витаминно-минеральные комплексы, энтеросорбенты, детоксикационная терапия.

Общие сведения

Распространенность холестаза беременных (возвратной холестатической печеночной желтухи, гестационного кожного зуда) колеблется от 0,1% до 2%. Наиболее часто заболевание выявляют в Боливии, Чили, Скандинавии, Китае, северных территориях России. Патология зачастую носит семейный характер. Вероятность развития гестационного холестаза повышается у женщин, принимавших до беременности эстроген-гестагенные оральные контрацептивы, антибиотики. В группу риска также входят пациентки с непереносимостью макролидов, эритромицинов, желудочно-кишечной патологией, эндокринными болезнями. Риск рецидива акушерской желтухи при повторной беременности достигает 60-80%.

Холестаз беременных

Причины

Этиология гестационного зуда на сегодняшний день окончательно не установлена. Поскольку заболевание ассоциировано с беременностью и нередко проявляется у нескольких женщин одной семьи, вероятнее всего, в его развитии ведущую роль играют гормональные сдвиги у предрасположенных пациенток. Специалисты в сфере акушерства считают основными предпосылками возникновения холестаза в период гестации:

Увеличение концентрации эстрогенов. К концу беременности уровень эстрогенных гормонов возрастает более чем в 1000 раз. Связываясь с рецепторами гепатоцитов, эстрогены усиливают синтез холестерина, за счет чего изменяется состав желчи. Под их влиянием у беременных также возникает дисбаланс желчных кислот: снижается концентрация дезоксихолевой, хенодезоксихолевой кислот и возрастает содержание холевой. Из-за снижения активности транспортных белков печени уровень желчных кислот в желчи уменьшается, соответственно, их поступление в кровь увеличивается. Изменения сильнее выражены при высокой гиперэстрогении, характерной для многоплодной беременности.
Повышенная чувствительность к эстрогенам. Изменение коллоидного равновесия желчи происходит у всех беременных, однако лишь у некоторых из них развивается клинически выраженный холестаз с зудом кожи. Вероятнее всего, это обусловлено генетическими аномалиями, которые изменяют чувствительность клеток печени, билиарных канальцев к эстрогенным гормонам или влияют на активность ферментных систем, обеспечивающих синтез и транспортировку желчных кислот. Подтверждением наследственной природы гестационного холестаза является достоверно более частое выявление у беременных с акушерской желтухой и их родственников тканевых антигенов HLA-А31, HLA-w16, HLA-B8.

Дополнительным фактором, способствующим нарушению оттока желчи и повышению количества желчных кислот в плазме крови, становится воздействие прогестерона. Прогестины оказывают расслабляющий эффект на гладкие мышечные волокна, что приводит к ухудшению моторики желчного пузыря, желчевыводящих путей, усиливающей внутрипеченочный застой желчи. Кроме того, за счет замедления перистальтики кишечника нарушается обратное всасывание желчных кислот, их дисбаланс усугубляется.

Патогенез

Механизм возникновения холестаза беременных обусловлен раздражающим воздействием на кожные рецепторы желчных кислот, концентрация которых в крови при внутрипеченочном застое желчи увеличивается. Ведущим патофизиологическим звеном гепатоцеллюлярного холестаза становится снижение текучести базолатеральной и, несколько реже, каналикулярной мембраны. Проницаемость клеточной оболочки нарушается за счет недостаточности гепатобилиарного транспорта при врожденной несостоятельности белков-транспортеров и повышения концентрации холестерина из-за действия эстрогенов.

Указанные факторы снижают активность S-аденозилметилсинтетазы и тормозят синтез S-адеметионина. В результате течение биохимических процессов в гепатоцитах еще более дестабилизируется, гепатоцеллюлярные мембраны теряют фосфолипиды, уменьшается активность Na-К-АТФазы, остальных транспортных протеинов, снижаются запасы главных детоксикационных субстанций (глутатиона, таурина, других тиолов и сульфатов), что вызывает цитолиз клеток с дополнительным поступлением в кровь токсичных компонентов. Холемия и повышение уровня билирубина в крови, воздействие метаболитов на гепатоциты и билиарные канальцы, дефицит желчи в просвете кишечника формируют типичную клиническую картину заболевания и его осложнений.

Классификация

Специалисты в области гастроэнтерологии и гепатологии при систематизации форм внутрипеченочного гестационного холестаза учитывают характер изменения биохимических показателей и степень тяжести заболевания. Более благоприятным в прогностическом плане является парциальный билирубиновый вариант расстройства с нарушением синтеза и секреции преимущественно билирубина при сохранности метаболизма остальных составляющих желчи. При парциальной холеацидной форме холестаза беременных, представляющей наибольшую опасность для женщины и ребенка, нарушена акцепция или секреция желчных кислот при нормальном транспорте других компонентов. Для выбора тактики сопровождения гестации важно учитывать тяжесть заболевания:

Легкая степень. Кожный зуд выражен нерезко. Активность трансаминаз повышена в 2-3 раза, увеличено содержание щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Другие клинические и лабораторные признаки расстройства отсутствуют. Риск акушерских осложнений минимален, гестацию можно пролонгировать.
Средняя степень. Выраженный зуд кожи. Активность АЛТ, АСТ увеличена в 3-6 раз, повышены концентрации холестерина, ЩФ, ГГТП, нарушены показатели гемостаза. По УЗИ может определяться билиарный сладж. Наиболее частая форма заболевания с возможной фетоплацентарной недостаточностью и задержкой развития плода.
Тяжелая степень. Кроме зуда кожи и значительного повышения активности ферментов отмечаются лабораторные признаки нарастающей коагулопатии, клиника гастроэнтерологических нарушений. Из-за высокой вероятности осложненного течения и даже гибели плода беременность рекомендуется прервать досрочно.

Симптомы холестаза беременных

Обычно заболевание возникает на 36-40-й неделях беременности, реже — в конце 2-го триместра. Сначала расстройство проявляется кожной симптоматикой. Беременная испытывает зуд различной интенсивности, от незначительного до мучительного. Зуд первично локализуется в области ладоней, подошв, затем распространяется на спину, живот, другие участки тела, становясь генерализованным. На коже могут выявляться участки экскориаций (расчесов), осложненные вторичным гнойным процессом.

Непостоянный симптом холестаза — желтуха, которая появляется через 1-2 недели после возникновения зудящих ощущений, сопровождается потемнением мочи и осветлением кала. При тяжелом течении отмечаются жалобы на тошноту, отрыжку, изжогу, ухудшение аппетита, тяжесть в эпигастрии, тупые боли в правом подреберье, редко — рвоту. Беременная становится вялой, апатичной, заторможенной. Заболевание самостоятельно проходит спустя 7-15 дней после родов.

Осложнения

Холестаз беременных обычно не служит противопоказанием для продолжения гестации, однако при среднетяжелом и тяжелом течении оказывает на нее неблагоприятное влияние. При длительной холемии резко нарушается энергетический обмен, нарастает гипоксия, возникает цитотоксический эффект, которые приводят к фетоплацентарной недостаточности, задержке развития плода, увеличению перинатальной смертности до 4,7%. При рецидивирующем холестазе антенатальная гибель плода отмечается в 4 раза чаще, чем при нормальной беременности. До 35% родов завершаются рождением недоношенного ребенка с признаками гипоксии.

При холестатической печеночной желтухе беременных в 12-44% случаев наблюдаются преждевременные роды, чаще диагностируется респираторный дистресс-синдром, определяется меконий в околоплодных водах. Из-за недостаточного всасывания витамина К развиваются расстройства гемостаза. В результате возрастает риск акушерских коагулопатических кровотечений, ДВС-синдрома.

Повышена вероятность послеродового эндометрита. Гестационный зуд имеет тенденцию рецидивировать во время следующих беременностей, на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов. В отдаленном периоде такие пациентки чаще страдают желчнокаменной болезнью, холециститом, неалкогольными формами гепатитов, циррозом печени, хроническим панкреатитом.

Диагностика

Поскольку зуд и пожелтение кожи выявляются не только при холестазе беременных, но и при ряде кожных, инфекционных, соматических заболеваний, задачей диагностического поиска является исключение признаков, характерных для других расстройств, которые могли возникнуть или обостриться при гестации. Рекомендуемый план обследования пациенток с подозрением на холестаз беременных включает следующие лабораторные и инструментальные методы:

Определение уровня желчных кислот. Исследование считается скрининговым и позволяет обнаружить холестаз на доклиническом этапе у предрасположенных беременных. На фоне общего увеличения концентрации сывороточных желчных кислот повышено содержание холевой кислоты и снижен уровень хенодезоксихолевой.
Печеночные пробы. Маркерами внутрипеченочного холестаза являются умеренное увеличение содержания прямого билирубина, α- и β-глобулинов, триглицеридов, β-липопротеидов. Отчетливо повышен холестерин. Уровень альбумина несколько снижен. Отмечается повышение активности ЩФ, ГГГТ, АлТ, АсТ, 5’-нуклеотидазы.
Гемостазиограмма. Для среднетяжелого и тяжелого течения заболевания характерны изменения в системе гемостаза с нарастанием АЧТВ и протромбинового времени.
УЗИ печени и желчевыводящих путей. Печень беременной имеет нормальные размеры, однородную эхоструктуру. Возможно изменение акустической плотности печеночной ткани, появление билиарного сладжа. Желчный пузырь зачастую увеличен, внутрипеченочные желчные ходы расширены, эхогенность их стенок повышена.

Дифференциальная диагностика.

Гестационный холестаз дифференцируют с другими дерматозами беременных, острым жировым гепатозом при гестации, HELLP-синдромом, поздним гестозом, вирусными гепатитами, желчнокаменной болезнью, лекарственной холестатической желтухой, раком печени, наследственной печеночной патологией (гемохроматозом, болезнью Коновалова-Вильсона, синдромом Байлера) и другими заболеваниями. Исключают инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусную инфекцию. По показаниям пациентку консультируют дерматолог, инфекционист, гастроэнтеролог, гепатолог, токсиколог, онколог.

Лечение холестаза беременных

Медикаментозная терапия

При сопровождении женщин с гестационной желтухой предпочтительна выжидательная тактика с тщательным мониторингом лабораторных показателей и состояния плода. Основной терапевтической задачей является устранение симптомов застоя желчи, негативно воздействующих на организм ребенка. Схема медикаментозного лечения зависит от тяжести гестационного холестаза и обычно предполагает назначение таких средств, как:

Урсодезоксихолевая кислота. Препарат влияет на ключевые звенья патогенеза и является основным в лечении расстройства. Благодаря высокой гидрофильности эффективно защищает желчные ходы от действия гидрофобных желчных кислот, стимулирует вывод гепатотоксичных компонентов желчи. Безопасен для плода.
Гепатопротекторы и холеретики. Средства, влияющие на состояние клеток печени и выделение желчи, позволяют снизить риск повреждения гепатоцитов, улучшить их функционирование, уменьшить застойные явления в желчевыводящей системе.

При генерализованном зуде, быстром нарастании лабораторных показателей, особенно выявлении высокой холемии, применяют энтеросорбенты, детоксикационную терапию (гемосорбцию, плазмаферез), позволяющие удалить из организма вещества, которые вызывают зудящие ощущения. При всех формах заболевания эффективно использование антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, витамина Е). Возможно назначение антигистаминных средств, смягчающих зуд. Применение системных глюкокортикостероидов ограничено из-за возможного токсического действия на плод.

Диета

Медикаментозную терапию холестаза сочетают с коррекцией диеты. Рекомендовано дополнить рацион беременной белковыми продуктами (курятиной, говядиной, телятиной), пищевыми волокнами, жирорастворимыми витаминами, фолиевой и линолевой кислотами, ограничить употребление жирного, острого, жареного.

Родоразрешение

При легкой и средней тяжести болезни беременность завершается естественными родами в физиологический срок. Если холестаз протекает с интенсивной желтухой, холемия приближается к 40 ммоль/л, существует угроза жизни плода, проводятся досрочные роды на сроке от 36 недель. Кесарево сечение выполняется при угрожающей или начавшейся асфиксии плода, обнаружении других акушерских показаний.

Прогноз и профилактика

Благоприятный исход гестации наиболее вероятен при легком и среднетяжелом холестазе беременных. При тяжелом варианте прогноз ухудшается, особенно в случае манифестации расстройства во II триместре. С профилактической целью пациенткам, которые во время предыдущей беременности перенесли холестатическую желтуху, имеют наследственную отягощенность по этому заболеванию или вынашивают несколько плодов, рекомендованы ранняя постановка на учет в женской консультации, регулярные осмотры акушера-гинеколога, плановая консультация гастроэнтеролога, скрининговое исследование крови на желчные кислоты.

Источник

Главная
Как распознать болезнь
Беременность и роды
Внутрипротоковый холестаз беременных

Внутрипротоковый холестаз беременных

Кошурин Дмитрий Валерьевич

Врач КДЛ, Главный врач,

Как выявить внутрипротоковый холестаз беременных?

Внутрипротоковый холестаз беременных – это наиболее частое заболевание печени, обусловленных патологией беременности. Название имеет синонимы: холестатическая желтуха, зуд беременных, гепатоз беременных, идиопатический внутрипеченочный холестаз. Заболевание может развиваться на любом сроке беременности, однако наиболее часто в 3 триместре.

Разновидности заболевания

Холестаз может протекать в двух видах:

Внутрипеченочный холестаз – характеризуется патологическими процессами, которые происходят в клетках. Чаще всего являются следствием заболеваний печени: гепатита, цирроза, алкогольного поражения печени;
Внепеченочный холестаз – это закупоривание желчных путей вне печени.

Причины холестаза у беременных

Этиология и патогенез этого заболевания на сегодняшний момент недостаточно изучены. Считается, что основные причины – это генетическая предрасположенность к необычной холестатической реакции на продуцируемые во время беременности гормоны, а так же нарушение метаболизма эстрогенной в печени, которые снижают продуцирование и выделение желчи.

Факторами риска развития заболевания является:

многоплодная беременность;
признаки холестаза в предыдущие беременности;
отягощенный семейный анамнез.

Симптомы заболевания

Холестаз чаще всего начинается в сроке 28-30 недель и характеризуется появлением кожного зуда на туловище и конечностях. Зуд усиливается в ночное время и нарастает к концу беременности. У 20-25% беременных появляется желтуха, потемнение цвета мочи и посветление кала.

Общее состояние не страдает. Характерны симптомы, связанные с нарушением связывания жиров: похудение, стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов.

Может возникать дефицит кальция, витамина D, Е, К и А.

В тяжелых случаях появляется слабость, раздражительность, нарушения сна, рвота, изжога и запоры.

Диагностика

Диагноз ставится на основании анамнестических, клинических и лабораторных данных.

1. Сбор анамнеза имеет значение в диагностике, так как одним их этиологических факторов заболевания является генетическая предрасположенность;

2. Биохимический анализ крови – наиболее показательное исследование. Отражает целый комплекс параметров, указывающих на холестаз:

Увеличение концентрации желчных кислот;
Повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ);
Повышение билирубина за счет прямой фракции;
Увеличение количества γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП);
Повышение уровня холестерина;
Повышение уровня триглицеридов.

3. УЗИ печени позволяет обнаружить косвенные признаки холестаза, такие как расширение внутрипеченочных желчных ходов, и изменение плотности печени.

Лечение

Лечение направлено на ликвидацию проявлений кожного зуда, нормализацию общего состояния и нормализации показателей биохимического анализа крови. Женщинам рекомендуется соблюдать диету с пяти разовым приемом пищи, с ограничением жирной и жареной пищи, и обогащенную белками, кашами, витаминами.

Из медикаментозного лечения используют препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты. Применение антигистаминных и гормональных препаратов не имеют доказанного клинического эффекта.

Отсутствие правильного лечения грозит повышением риска преждевременных родов, гипоксии плода в родах и антенатальной гибелью плода.

Источник

Введение

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (син.: холестатический гепатоз) — это обратимая форма холестаза, характерная для беременности и проявляющаяся интенсивным кожным зудом, повышением уровня желчных кислот в сыворотке крови и/или ферментов печени, со спонтанным разрешением в послеродовом периоде (как правило, в течение 2–6 нед.) при отсутствии альтернативных причин. ВХБ осложняет течение 0,7% всех беременностей в мультиэтнической популяции [1]. Патогенез ВХБ связан с генетическими, гормональными факторами, а также воздействием окружающей среды. Например, у женщин Индо-Азиатского и Пакистано-Азиатского регионов ВХБ осложняет течение 1,2–1,5% беременностей, в Чили — 2,4%, в Скандинавских странах — 2,8%, а наибольшая частота ВХБ в мире наблюдается у беременных араукано-
индейской народности. В странах Европы распространенность ВХБ составляет менее 1% [2].

Факторами риска развития ВХБ являются наследственность, хронические заболевания печени, в т. ч. гепатит С и желчнокаменная болезнь, прием медикаментов, многоплодная беременность, индуцированная беременность (экстракорпоральное оплодотворение) [3]. Наиболее значимыми факторами риска являются наследственная предрасположенность и ВХБ в анамнезе. В таких случаях частота развития ВХБ в последующие беременности составляет 45–90% [2].

Диагностика ВХБ

Диагностика ВХБ основывается на анализе клинической картины, лабораторных и инструментальных исследованиях [4]. Критериями диагноза являются наличие кожного зуда (который не может быть объяснен другими причинами) и повышение уровня ферментов печени и желчных кислот в сыворотке крови. При ВХБ зуд возникает у 23% беременных, как правило, после 24 нед. и нередко в течение длительного времени остается единственным симптомом. Типичная локализация зуда — ладони, стопы, живот, где, как правило, выявляются расчесы. Интенсивность зуда возрастает в ночное время, поскольку процесс желчеобразования непрерывен, и в ночной период суток практически весь пул желчных кислот (около 4 г) остается в желчном пузыре. Это снижает качество жизни беременных. Зуд может появиться за несколько дней до изменений биохимических маркеров функции печени [5]. В 10% случаев наблюдается легкая желтуха за счет конъюгированного билирубина. Крайне редкими симптомами холестаза являются светлый стул (стеаторея) и темная моча. Однако ВХБ не является доминирующей причиной желтухи и зуда, и с целью исключения других причин необходимо проведение дополнительных исследований [4].

Ранними лабораторными (биохимическими) маркерами и основанием для постановки диагноза при бессимптомном течении ВХБ является повышение концентрации в сыворотке крови желчных кислот и/или ферментов печени, а в дальнейшем конъюгированного билирубина. У большинства беременных отмечается увеличение 1–2 ферментов печени [5]. Уровень желчных кислот является самым чувствительным маркером ВХБ и может повышаться до изменения других печеночных проб. Во время беременности уровень желчных кислот в сыворотке крови остается в пределах нормы для небеременных, но может несколько повышаться в III триместре за счет изменения метаболизма желчных кислот в результате высоких уровней циркулирующих эстрогенов и прогестерона и свидетельствовать о риске развития холестаза при нормальной беременности. Изолированное повышение сывороточного уровня желчных кислот и билирубина встречается редко, однако нормальные концентрации не исключают диагноз ВХБ. Оценка концентрации желчных кислот и ферментов печени должна проводиться с учетом референсных значений для беременных строго натощак, т. к. уровень желчных кислот в плазме крови значительно увеличивается после приема пищи. Верхняя граница физиологических значений печеночных проб у беременных на 20% ниже, чем у небеременных. Нормальными показателями биохимических параметров следует считать концентрацию желчных кислот <14 мкмоль/л, концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) <32 МЕ/л [4, 5].

Дифференциальный диагноз ВХБ

Дифференциальный диагноз ВХБ необходимо проводить с кожными болезнями, в т. ч. экземой, атопическим дерматитом, пиодермией, фолликулитом и др.; осложнениями беременности: преэклампсией, HELLP-синдромом [Н (hemolysis) — внутрисосудистый гемолиз, EL (elevated liver enzimes) — повышение печеночных ферментов, LP (low platelet count) — снижение уровня тромбоцитов], острой жировой дистрофией печени; желчнокаменной болезнью; гепатитами А, В, С; инфекционным мононуклеозом (вирус Эпштейна — Барр) и цитомегаловирусной инфекцией; первичным билиарным циррозом (антимитохондриальные антитела, антитела к гладкомышечным волокнам) (табл. 1) [6].

Отдельного рассмотрения заслуживают случаи лекарственного холестаза, встречающиеся с частотой от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 100 000 пациентов, принимающих лекарства в терапевтических дозах (рис. 1) [5, 6].

Лекарственные поражения печени (ЛПП) могут быть обусловлены ингибированием экспрессии и/или функции гепатобилиарных транспортеров, приводящим к нарушению секреции желчи на гепатоцеллюлярном уровне, либо индукцией воспаления по типу идиосинкразии или гиперчувствительности на холангиоцеллюлярном уровне. Индивидуальная чувствительность к развитию холестаза под действием различных лекарственных препаратов может быть обусловлена генетически детерминированной экспрессией гепатобилиарных транспортеров и энзимов, участвующих в реакциях биотрансформации. ЛПП принято подразделять в зависимости от уровня повышения основных печеночных проб на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Если уровень АЛТ повышен более чем в 5 раз от верхней границы нормы и индекс R (отношение АЛТ к щелочной фосфатазе (ЩФ)) ≥5, то следует предполагать гепатоцеллюлярное поражение печени. Повышение уровня ЩФ более чем в 2 раза и индекс R≤2 свидетельствуют о холестатическом поражении печени. Доля холестатических поражений печени среди всех лекарственных гепатопатий составляет около 30%. Как правило, холестатические ЛПП протекают легче, чем гепатоцеллюлярные, но разрешаются значительно медленнее. При смешанном ЛПП отмечается одновременное повышение уровней АЛТ и ЩФ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, а индекса R — от 2 до 5 [6].

При диагностированном ЛПП рекомендуется прекращение приема препарата и тщательное наблюдение за клинической симптоматикой и биохимическими показателями (III/С2). Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и кортикостероидов при ЛПП часто бывает эффективно, однако доказательная база в виде контролируемых исследований отсутствует (III/С2) [6].

Мониторинг холестаза беременных

При постановке диагноза ВХБ мониторирование концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот должно проводиться не реже 1 р./нед. до родоразрешения. В случаях персистирующего зуда и нормальных биохимических показателей необходимо проведение повторного анализа печеночных ферментов и желчных кислот не реже 1 р./нед. до появления патологических результатов или прекращения зуда [5]. Возвращение концентрации печеночных ферментов к нормальным значениям, вероятно, свидетельствует о неправильном диагнозе ВХБ.

Клиническое значение и перинатальные риски при беременности, осложненной ВХБ

Развитие ВХБ связано с потенциальным риском преждевременных родов (4–12%), в первую очередь ятрогенных (7–25%), увеличением частоты кесарева сечения
(с 10 до 36%), пассажа мекония (при доношенной беременности до 25–44,3% в сравнении с 7,6–12% в популяции, при недоношенной — до 18 при 3% соответственно) и послеродовых кровотечений (с 2 до 22%) [7, 8]. Риск перинатальных осложнений, в т. ч. преждевременных родов, мекониального пассажа и асфиксии плода, значительно повышается при раннем начале зуда (до 34 нед. беременности) и концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л [9]. Так, частота мекониального пассажа возрастает линейно на 19,7% при увеличении концентрации желчных кислот на каждые 10 мкмоль/л и при концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л составляет 10–44%. Риск мертворождения при развитии ВХБ составляет 0–11‰, при этом более 70% случаев наблюдаются до 37 нед. беременности [7–10]. Достоверные биохимические критерии и специфические методы антенатального мониторинга плода, прогнозирующие мертворождение, отсутствуют. Гибель плода при ВХБ, как правило, внезапная и не имеет связи с критериями плацентарной недостаточности, в т. ч. с задержкой роста плода, маловодием и патологическими параметрами допплерометрии.

Мониторинг состояния плода включает субъективную оценку шевеления плода, данные ультразвуковой эхографии, кардиотокографии (КТГ), амниоскопии (с 36–37 нед. при установленном диагнозе ВХБ). Прогностическая ценность ультразвуковой эхографии и КТГ в отношении оценки состояния плода и перинатального исхода при холестазе слабая [11].

Родоразрешение при ВХБ

При ВХБ показана дородовая госпитализация в 36 нед. с целью решения вопроса о времени и методе родоразрешения, в т. ч. об индукции родов. Доказательных данных о необходимости досрочного родоразрешения при ВХБ нет, однако существует практика индукции родов при тяжелых формах холестаза с выраженной гиперферментемией и концентрацией желчных кислот >40 мкмоль/л [5, 7]. При обсуждении вопроса о родоразрешении необходимо предупредить о невозможности точного прогнозирования перинатальных осложнений при ВХБ и целесообразности досрочного родоразрешения с целью снижения риска мертворождения. Также необходимо предупредить о риске проведения интенсивной терапии новорожденным. Так, частота госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных при досрочной индукции родов в 37 нед. составляет 7–11%, в 38 нед.— 6% и в 39 нед.— 1,5%. Решение о родоразрешении должно основываться не только на лабораторных результатах, но и на других факторах риска, т. к. сильной корреляции уровня печеночных ферментов и исхода для плода не выявлено. Принятие окончательного решения о времени и методе родоразрешения возможно только после полного информирования беременной о рисках для плода при индукции родов и возможном ухудшении состояния плода при пролонгировании беременности [5].

Лечение

При развитии зуда или повышении уровня печеночных ферментов необходимо по возможности прервать медикаментозную терапию. В первую очередь исключаются медикаменты, часто вызывающие холестаз, в т. ч. эритромицин, амоксициллин + клавулановая кислота.

Местное лечение. Водорастворимые кремы и гели с ментолом временно уменьшают интенсивность зуда и безопасны при беременности. Однако доказательная база, подтверждающая их эффективность, отсутствует. Возможен кратковременный эффект.

Системная терапия

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) уменьшает интенсивность зуда и нормализует функцию печени. УДХК замещает в желчи более гидрофобные эндогенные желчные кислоты и снижает их повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов. УДХК обладает плейотропными свойствами, цитопротективным, антиоксидантным и антифибротическим эффектами, снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам и нормализует спектр липидов. Комбинация УДХК и витамина E имеет цитопротективный и метаболический эффекты, способствует снижению скорости апоптоза, активности сывороточных трансаминаз, восстанавливает циркулирующий уровень адипонектина [12]. При холестерин-ассоциированной патологии билиарного тракта, в т. ч. билиарном сладже, холецистолитиазе и холестерозе желчного пузыря, заместительная урсотерапия значительно снижает уровень холестерина и приводит к устранению билиарного сладжа. Для лечения клинически манифестных холестатических заболеваний печени у беременных УДХК применяется во II и III триместрах (I/В1). При ВХБ прием УДХК уменьшает выраженность зуда и концентрацию печеночных ферментов (I/В1) [6, 13, 14]. Однако достоверное снижение перинатальной смертности при применении УДХК отсутствует [15]. Рекомендуемая доза составляет 10 мг на 1 кг массы тела в сутки. Начальная доза может составлять 1 г/сут (по 250 мг 4 раза) и быть увеличена до 1,5 г/сут. Принимать препарат целесообразно с приемом пищи или сразу после еды. Побочных эффектов применения УДХК у матерей и новорожденных не зафиксировано [16].

Антигистаминные препараты — блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов — могут иметь положительный седативный эффект при приеме на ночь, но не оказывают существенного влияния на интенсивность зуда [16].

Адеметионин образуется из метионина в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин-аденозилтрансферазой, и участвует в биохимических реакциях
трансметилирования, транссульфатирования, трансаминирования и декарбоксилирования. Реакции метилирования необходимы для синтеза эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона. Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот, в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе. В реакциях трансметилирования (85% которых протекает в печени) адеметионин является донором метильной группы для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. При ВХБ адеметионин снижает выраженность кожного зуда и концентрацию ферментов печени. Оказывает холеретическое и гепатопротективное действие, сохраняющееся до 3 мес. после прекращения лечения. Рекомендованная доза и режим введения адеметионина составляет 400–800 мг/сут (1–2 флакона) внутривенно в течение 2 нед. Поддерживающая пероральная терапия — 800–1600 мг/сут в течение 2–4 нед. [5, 16]. Препарат противопоказан в I и II триместрах беременности.

Глюкокортикоиды не являются препаратами терапии холестаза первой линии. Рандомизированные доказательные исследования эффективности препаратов отсутствуют. В некоторых исследованиях рекомендована схема применения дексаметазона по 10 мг перорально в течение 7 дней с перерывом в 3 дня [5, 16]. Использование преднизолона безопасно во II и III триместрах беременности и при лактации, однако при применении в I триместре увеличивается риск развития расщелины твердого неба у детей [6].

Витамин К. ВХБ возникает в результате сниженной абсорбции пищевого жира вследствие недостаточной секреции желчных кислот в ЖКТ и снижения формирования мицелия. Увеличенная экскреция жира при ВХБ может быть субклинической (но с повышенным содержанием жира в кале) или клинической (стеаторея), что влияет на абсорбцию витамина К, который необходим для синтеза факторов II, VII, IX, X. У женщин с жировой мальабсорбцией, в первую очередь при обструкции желчевыводящих путей и заболеваниях печени, может наблюдаться дефицит витамина К. Водорастворимый витамин К (менадиона натрия бисульфит) может применяться при ВХБ и при увеличении протромбинового времени в дозе 5–10 мг/сут с 34 нед. беременности до родоразрешения с целью снижения риска послеродовых кровотечений более чем в 3 раза (III/С2), при этом необходимо соотнести пользу для матери и риск для плода [5, 6]. В случаях холестаза, стеатореи или доказанного низкого уровня жирорастворимых витаминов рекомендуется комплексное применение витаминов А, Е и К (III/С2) [6].

Ведение в послеродовом периоде

Снижение гиперферментемии после родов подтверждает диагноз ВХБ. Родильницам с ВХБ необходимо проведение биохимического анализа крови в течение 7–10 дней после родов с целью подтверждения диагноза, а с целью оценки динамики снижения концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот — через 6 и 8 нед. после родов [5, 16]. Если после родов симптоматика не купируется (или прогрессирует), необходимо провести дифференциальную диагностику с другими хроническими заболеваниями печени, в т. ч. с первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, хроническим гепатитом С, при которых кожный зуд может появиться на последних неделях беременности.

Родильницам с ВХБ целесообразно избегать эстрогенсодержащие методы контрацепции, которые провоцируют появление зуда у 10% женщин.

Заключение

Ввиду прогрессивного увеличения возраста беременных и сопутствующей экстрагенитальной патологии вопросы своевременной диагностики нарушений функции печени и желчевыводящих путей и рациональной акушерской тактики являются актуальными и требуют дифференцированного подхода. Некоторые осложнения беременности, в т. ч. преэклампсия, HELLP-синдром, нередко имеют неспецифические симптомы печеночной дисфункции. Таким образом, знание алгоритмов дифференциальной диагностики и акушерской тактики позволяет достоверно уменьшить риски материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (рис. 2).

Сведения об авторах:

¹Козлов Павел Васильевич — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-9916-6128;

²Самсонова Инна Владимировна — к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части, врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-1228-1765.

¹ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

²ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ». 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3.

Контактная информация: Козлов Павел Васильевич, e-mail:
drkpv@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.08.2019.

About the authors:

¹Pavel V. Kozlov — MD, PhD, professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-9916-6128;

²Inna V. Samsonova — MD, PhD, Deputy Head Doctor for Medical Work, ORCID iD 0000-0002-1228-1765.

¹Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federa-

tion.

²City Clinical Hospital No. 52. 3, Pekhotnaya str., Moscow, 123182, Russian Federation.

Contact information: Pavel V. Kozlov, e-mail: drkpv@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.08.2019.

Источник

Под холестазом понимают синдром застоя желчи, который сопровождается кожным зудом, желтухой, диспепсическими расстройствами. Подобное состояние часто наблюдается на поздних сроках беременности – во втором или третьем триместре. Патология развивается изменений гормонального фона, в большинстве случаев носит временный характер и самостоятельно проходит после родов, однако требует медицинского контроля из-за риска осложнений.

Как понять, что у беременной холестаз?

Застой желчи при заболеваниях печени может вызывать целый комплекс симптомов: от нарушений пищеварения до гиповитаминоза. У беременных признаки холестаза редко носят тяжелый характер, а их выраженность зависит от категории синдрома:

Внепеченочная форма проявляется кожным зудом, дискомфортом в правом подреберье, изменением цвета мочи и стула (потемнением и осветлением соответственно). Из-за сдавливания кишечника растущей маткой могут присутствовать запоры, в редких случаях вероятно пожелтение склер глаз, кожи, слизистых.
При внутрипеченочном холестазе клинические признаки более разнообразны и менее выражены. Такая форма у беременных обычно сопровождается только кожным зудом, который сначала возникает на ладонях и ступнях, постепенно переходя на все тело. Сильнее всего раздражающий симптом беспокоит в вечернее и ночное время, мешая полноценному отдыху. Спустя несколько недель может наблюдаться желтизна кожных покровов и слизистых, реже – интенсивное окрашивание мочи или светлый кал.

Если холестаз у беременных приобретает тяжелое течение, симптомы могут нарастать. На фоне нарушения оттока желчи женщину начинают беспокоить пищеварительные расстройства: чувство тяжести и распирания в желудке, усиливающееся после еды, ухудшение аппетита, тошнота, дискомфорт в правом подреберье, частая отрыжка, иногда – рвота. Пациентка расчесывает кожу, беспокойно спит, страдает от подавленного настроения.

При отсутствии лечения на фоне тяжелой формы холестаза у беременных появляется вялость, заторможенность, апатия. Возможно развитие печеночной энцефалопатии. При длительном течении синдрома появляются признаки витаминного дефицита: боли в суставах, мышечная слабость, повышенная утомляемость, геморрагическая сыпь, снижение остроты зрения в темноте, пересыхание слизистых, шелушение кожи.

Какие причины приводят к холестазу беременных?

Проблемы с образованием и отведением желчи у женщин, ожидающих ребенка, обычно возникают на фоне подъема уровня эстрогенов. В таком случае говорят о внутрипеченочном холестазе (идиопатической желтухе беременных). В данном случае триггером, запускающим патологический процесс, являются изменения гормонального фона. Наиболее часто кожный зуд и желтушность кожи обнаруживаются в третьем триместре беременности, в 20-30% эпизодов – на втором, крайне редко – спустя 5-6 недель после зачатия. Через 15-20 дней после родов все симптомы проходят.

Дополнительным фактором, стимулирующим застой печеночного секрета, становится влияние прогестерона. Из-за расслабляющего действия гормона ухудшается моторика желчного пузыря и протоков. Кроме того, замедляется перистальтика кишечника, что препятствует поглощению желчных кислот и усугубляет дисбаланс.

Менее распространенная форма холестаза у беременных – внепеченочная. Провоцирует ее механическое сдавливание желчного пузыря, которое сопровождается сложностями с отведением желчи и всасыванием ее пигментов. Факторами риска в данном случае являются врожденные или приобретенные искривления органа, а также многоплодная беременность.

Помимо перечисленных причин на вероятность развития холестаза влияет генетическая предрасположенность и этническая принадлежность. Распространенность синдрома составляет 1-2% от всех беременностей, но эта цифра намного выше среди жительниц Латинской Америки, а также среди пациенток, в семье которых подобные нарушения ранее диагностировались (наследуемая повышенная чувствительность к эстрогенам). У женщин, столкнувшихся с патологией во время вынашивания первого ребенка, риск ее повторного развития достигает 60-70%, при тяжелом течении – до 90%.

Чем опасен холестаз при беременности?

Проблемы с оттоком желчи, развившиеся на фоне гормональных колебаний, чаще всего бесследно проходят после рождения ребенка. Однако идиопатическая желтуха требует тщательного врачебного наблюдения, так как может провоцировать тяжелые состояния, опасные для здоровья матери и плода:

Сильные кровотечения, воспалительные процессы. Послеродовые осложнения у женщины связаны в первую очередь с дефицитом витамина K, отвечающего за свертываемость крови и устойчивость к инфекциям.
Преждевременные роды. Наибольшую опасность идиопатическая желтуха представляет при появлении на раннем сроке, а также при вынашивании беременной двойни или тройни.
Внутриутробное отхождение мекония. В норме первые каловые массы ребенка выводятся после рождения. Из-за холестаза возможно их попадание в околоплодные воды, что провоцирует проблемы с дыханием.
Мертворождение. Повышенный уровень желчных кислот может стать причиной сердечной аритмии плода и привести к его гибели. При концентрации более 100 мкмоль/л риск увеличивается до 3%.
Респираторный дистресс-синдром новорожденного. Считается, что повышение концентрации желчных кислот препятствует нормальному созреванию легких плода.

Для женщины холестаз во время беременности – дополнительный фактор риска в развитии серьезных заболеваний печени: желчнокаменной болезни, воспаления желчного пузыря, неалкогольных форм гепатита, панкреатита, цирроза. Также повышается вероятность возникновения послеродового эндометрита.

Как определить и лечить холестаз при беременности?

Основной инструмент диагностики идиопатической желтухи – анализ крови и печеночные пробы. Для установления формы и стадии заболевания измеряют концентрацию трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего билирубина. Дополнительно могут быть назначены УЗИ печени и желчевыводящих путей, гемостазиограмма (для оценки системы свертывания крови). Наиболее благоприятным с точки зрения прогноза для матери и плода считается билирубиновый тип расстройства при сохранном метаболизме других компонентов желчи.

Выбор тактики сопровождения беременности зависит от тяжести симптомов внутрипеченочного холестаза, а также динамики лабораторных показателей:

Легкая степень. Наблюдается несильно выраженный зуд кожи, небольшое превышение концентрации трансаминаз. Риск осложнений минимален, рекомендовано дальнейшее наблюдение за беременной.
Средняя степень. Кожные проявления холестаза выражены интенсивнее. Активность печеночных ферментов АЛТ и АСТ в 3-6 раз выше нормы, обнаружен рост уровня холестерина, нарушение показателей гемостаза. На УЗИ может прослеживаться осадок в желчном пузыре. Вероятно развитие плацентарной недостаточности, неблагоприятно влияющей на здоровье плода. Назначается медикаментозная поддержка.
Тяжелая степень. Помимо кожного зуда и существенного роста активности печеночных ферментов, наблюдаются признаки нарушения свертываемости крови, расстройства пищеварения. Отмечается повышенный риск развития осложнений и гибели плода. Рекомендуется досрочное прерывание беременности.

Правильно подобранное лечение при холестазе значительно снижает риски для плода и облегчает симптомы патологии у женщины. Основная задача терапевтической поддержки заключается в устранении признаков застоя желчи, которые нарушают процесс поступления питательных веществ и неблагоприятно влияют на организм ребенка.

При легкой и среднетяжелой форме холестаза беременность заканчивается естественными родами. При выраженных симптомах желтухи, избытке желчных кислот с угрозой для жизни плода назначают досрочное прерывание после 36-й недели. При подозрении на асфиксию или других медицинских показаниях проводят кесарево сечение.

Woman with her monthly menstrual pains clutching her stomach with her hands as she becomes stressed by the ongoing cramps, torso view of her hands and tummy

Какие препараты используют в лечении холестаза беременных?

Основа терапии – медикаменты, поддерживающие работу печени и уменьшающие количество желчных кислот в организме. В зависимости от тяжести протекания лечение холестаза может проводиться амбулаторно или в условиях стационара. Для облегчения состояния во время беременности используют:

гепатопротекторы, например, адеметионин (Гептал-НАН), они благотворно влияют на состояние гепатоцитов, защищают их от повреждения, нормализуют секрецию и отток желчи, уменьшают застойные явления.
холеретики.

Обязательный элемент терапии – специальная диета, бережно поддерживающая печень и не перегружающая пищеварение. Во время беременности рекомендуется включить в рацион нежирное мясо и молочные продукты, отруби, цельные злаки, жирорастворимые витамины, овощи, зелень, готовить пищу на пару, запекать или варить. Потребление жирного, острого, копченого, как и легкоусвояемых углеводов, сокращают.

Как снять зуд при холестазе беременных?

Для удаления из организма веществ, провоцирующих неприятные кожные явления, применяют энтеросорбенты и процедуры детоксикации (гемосорбцию, плазмаферез). Также рекомендовано назначение увлажняющих косметических средств и антигистаминных препаратов, уменьшающих кожный зуд. На всех стадиях заболевания показан прием витаминов C и Е, обладающих антиоксидантными свойствами.

Источник

ВАЖНО
Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Холестаз беременных — это вариант гестационного дерматоза, вызванный идиопатическим внутрипеченочным застоем желчи. Проявляется зудом кожи, желтушностью кожных покровов, диспепсическими симптомами, осветлением кала, потемнением мочи. Диагностируется на основании данных об уровне желчных кислот, билирубина, печеночных ферментов, факторов гемостаза с подкреплением результатами УЗИ печени. Для лечения применяются урсодезоксихолевая кислота, гепатопротекторы, холеретики, антигистаминные препараты, витаминно-минеральные комплексы, энтеросорбенты, детоксикационная терапия.

МКБ-10

O26.6 Поражения печени во время беременности, родов и в послеродовом периоде

Причины
Патогенез
Классификация
Симптомы холестаза беременных
Осложнения
Диагностика
- Дифференциальная диагностика.
Лечение холестаза беременных
- Медикаментозная терапия
- Диета
- Родоразрешение
Прогноз и профилактика
Цены на лечение

Общие сведения

Холестаз беременных

Причины

Увеличение концентрации эстрогенов. К концу беременности уровень эстрогенных гормонов возрастает более чем в 1000 раз. Связываясь с рецепторами гепатоцитов, эстрогены усиливают синтез холестерина, за счет чего изменяется состав желчи. Под их влиянием у беременных также возникает дисбаланс желчных кислот: снижается концентрация дезоксихолевой, хенодезоксихолевой кислот и возрастает содержание холевой. Из-за снижения активности транспортных белков печени уровень желчных кислот в желчи уменьшается, соответственно, их поступление в кровь увеличивается. Изменения сильнее выражены при высокой гиперэстрогении, характерной для многоплодной беременности.
Повышенная чувствительность к эстрогенам. Изменение коллоидного равновесия желчи происходит у всех беременных, однако лишь у некоторых из них развивается клинически выраженный холестаз с зудом кожи. Вероятнее всего, это обусловлено генетическими аномалиями, которые изменяют чувствительность клеток печени, билиарных канальцев к эстрогенным гормонам или влияют на активность ферментных систем, обеспечивающих синтез и транспортировку желчных кислот. Подтверждением наследственной природы гестационного холестаза является достоверно более частое выявление у беременных с акушерской желтухой и их родственников тканевых антигенов HLA-А31, HLA-w16, HLA-B8.

Патогенез

Классификация

Легкая степень. Кожный зуд выражен нерезко. Активность трансаминаз повышена в 2-3 раза, увеличено содержание щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Другие клинические и лабораторные признаки расстройства отсутствуют. Риск акушерских осложнений минимален, гестацию можно пролонгировать.
Средняя степень. Выраженный зуд кожи. Активность АЛТ, АСТ увеличена в 3-6 раз, повышены концентрации холестерина, ЩФ, ГГТП, нарушены показатели гемостаза. По УЗИ может определяться билиарный сладж. Наиболее частая форма заболевания с возможной фетоплацентарной недостаточностью и задержкой развития плода.
Тяжелая степень. Кроме зуда кожи и значительного повышения активности ферментов отмечаются лабораторные признаки нарастающей коагулопатии, клиника гастроэнтерологических нарушений. Из-за высокой вероятности осложненного течения и даже гибели плода беременность рекомендуется прервать досрочно.

Симптомы холестаза беременных

Осложнения

Диагностика

Определение уровня желчных кислот. Исследование считается скрининговым и позволяет обнаружить холестаз на доклиническом этапе у предрасположенных беременных. На фоне общего увеличения концентрации сывороточных желчных кислот повышено содержание холевой кислоты и снижен уровень хенодезоксихолевой.
Печеночные пробы. Маркерами внутрипеченочного холестаза являются умеренное увеличение содержания прямого билирубина, α- и β-глобулинов, триглицеридов, β-липопротеидов. Отчетливо повышен холестерин. Уровень альбумина несколько снижен. Отмечается повышение активности ЩФ, ГГГТ, АлТ, АсТ, 5’-нуклеотидазы.
Гемостазиограмма. Для среднетяжелого и тяжелого течения заболевания характерны изменения в системе гемостаза с нарастанием АЧТВ и протромбинового времени.
УЗИ печени и желчевыводящих путей. Печень беременной имеет нормальные размеры, однородную эхоструктуру. Возможно изменение акустической плотности печеночной ткани, появление билиарного сладжа. Желчный пузырь зачастую увеличен, внутрипеченочные желчные ходы расширены, эхогенность их стенок повышена.

Дифференциальная диагностика.

Лечение холестаза беременных

Медикаментозная терапия

Урсодезоксихолевая кислота. Препарат влияет на ключевые звенья патогенеза и является основным в лечении расстройства. Благодаря высокой гидрофильности эффективно защищает желчные ходы от действия гидрофобных желчных кислот, стимулирует вывод гепатотоксичных компонентов желчи. Безопасен для плода.
Гепатопротекторы и холеретики. Средства, влияющие на состояние клеток печени и выделение желчи, позволяют снизить риск повреждения гепатоцитов, улучшить их функционирование, уменьшить застойные явления в желчевыводящей системе.

Диета

Родоразрешение

Прогноз и профилактика

Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении холестаза беременных.

Источники

Холестатический гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение/ Дерябина Н.В., Айламазян Э.К., Воинов В.А.// Журнал акушерства и женских болезней. – 2003.
Клинико-диагностические критерии оценки степени тяжести холестатического гепатоза беременных/ Жесткова Н.В., Радченко В.Г., Тумасова Ж.Н.// Журнал акушерства и женских болезней. – 2015.
Заболевания печени у беременных, принципы лечения/ Ибадильдин А.С., Шарунов Г.И., Буираев К.М.// Вестник Казахского Национального медицинского университета. – 2013.
Эфферентная терапия холестатического гепатоза беременных: Автореферат диссертации/ Жесткова Н.В. – 2007.
Настоящая статья подготовлена по материалам сайта: https://www.krasotaimedicina.ru/

Источник