Тенофовир аналоги
💊 Аналоги препарата Тенофовир
✅ Более 268 аналогов Тенофовир
Выбранный препарат
Тенофовир таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60 или 100 шт.
Результаты поиска аналогов
Полные аналоги: 10
| Название | Форма выпуска | Владелец рег. уд. | ||
|
Виреад® |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-000779 |
GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL (Великобритания) Произведено: TAKEDA (Германия) GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) PATHEON Inc. (Канада) |
||
|
Вирфотен |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30, 60, 100, 500 или 1000 шт. рег. №: ЛП-(000581)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002419 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 100, 500 или 1000 шт. рег. №: ЛП-(000581)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002419 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Теноф® 300 |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 100, 500 или 1000 шт. рег. №: ЛСР-002600/10 |
HETERO LABS (Индия) Произведено: HETERO LABS (Индия) МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Тенофовир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 или 300 шт. рег. №: ЛП-007730 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 или 300 шт. рег. №: ЛП-007730 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Тенофовир ВМ |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-004153 |
Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) Произведено: Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ (Россия) Выпускающий контроль качества: Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) |
||
|
Тенофовир Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004468 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) Произведено: КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) ЗАВОД ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.П.ФИЛАТОВА (Россия) |
||
|
Тенофовир-ТЛ |
Таб., покрытые пленочной обол., 300 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-002508 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) |
||
|
Тенофовир-Эдвансд |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 122.5 мг: 30, 60, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-007761 Таб., покр. пленочной оболочкой, 245 мг: 30, 60, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-007761 |
ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Тенофолек® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004325 |
НАНОЛЕК (Россия) Произведено и расфасовано: AUROBINDO PHARMA (Индия) Упаковано: AUROBINDO PHARMA (Индия) НАНОЛЕК (Россия) Выпускающий контроль качества: AUROBINDO PHARMA (Индия) |
||
|
Тенофолек® |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004325 |
НАНОЛЕК (Россия) Произведено: AUROBINDO PHARMA (Индия) |
Информация о групповых и нозологических аналогах предназначена
только для
специалистов.
Групповые и нозологические аналоги не являются полными аналогами препаратов, решение об их использовании может быть принято только специалистом при назначении терапии в отсутствие препаратов первой линии.
Групповые аналоги: 91
| Название | Форма выпуска | Владелец рег. уд. | ||
|
Абакавир |
Р-р д/приема внутрь 20 мг/1 мл: 240 мл фл. в компл. с шприцем-дозатором рег. №: ЛП-007646 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Абакавир |
Р-р д/приема внутрь 20 мг/мл: 240 мл фл. в компл. с адаптером и шприцем-дозатором рег. №: ЛП-004674 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Абакавир |
Р-р д/приема внутрь 20 мг/мл: 240 мл фл. в компл. с адаптером и шприцем-дозатором рег. №: ЛП-006949 |
АМЕДАРТ (Россия) |
||
|
Абакавир |
Р-р д/приема внутрь 20 мг/мл: фл. 100 мл, 200 мл или 240 мл в компл. с мерн. шприцем адаптером рег. №: ЛП-006462 |
КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия) |
||
|
Абакавир |
Раствор д/приема внутрь 20 мг/мл: фл. 240 мл в комплекте с адаптером и шприцем дозирующим рег. №: ЛП-008418 |
HETERO DRUGS Limited (Индия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-005006 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-007348 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-007348 |
МБА-ГРУПП (Россия) Произведено: АМЕДАРТ (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 20, 30, 40, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-007482 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-007482 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-005006 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-003482 |
HETERO LABS (Индия) Произведено, расфасовано и упаковано: HETERO LABS (Индия) МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-003447 |
AUROBINDO PHARMA (Индия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004136 |
ИРВИН 2 (Россия) Произведено: ЗиО-ЗДОРОВЬЕ (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004539 |
МБА-ГРУПП (Россия) Произведено: НПО ФармВИЛАР (Россия) АМЕДАРТ (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-005006 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Абакавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-005892 |
HETERO LABS (Индия) Произведено: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Абакавир Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-004201 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004201 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) Произведено: КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) ЗАВОД ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.П.ФИЛАТОВА (Россия) |
||
|
Абакавир-АВС |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002340 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Абакавир-Эдвансд |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 180 или 200 шт. рег. №: ЛП-007022 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 180 или 200 шт. рег. №: ЛП-007022 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 180 или 200 шт. рег. №: ЛП-007022 |
ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Азидотимидин |
Капс. 100 мг: 100 или 200 шт. рег. №: Р N003924/01 |
БИОФАРМА (Россия) |
||
|
Азимитем |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 20, 30, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-(000701)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002134 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 30, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-(000701)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002134 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Амивирен |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-002393 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Амивирен |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 30, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-002393 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Амивирен® |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 240 мл в компл. с шприцем-дозатором рег. №: ЛП-(000851)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-006443 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Виро-Зет |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛСР-006462/09 |
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (Индия) Произведено и расфасовано: SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (Индия) Упаковка и выпускающий контроль качества: SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (Индия) БИОСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Виролам |
Таб., покр. оболочкой, 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-000618 |
RANBAXY LABORATORIES (Индия) |
||
|
Гептавир-150 |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-001541 |
ДИАЛОГФАРМА (Россия) Произведено: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Гептавир-150 |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-001541 |
ДИАЛОГФАРМА (Россия) Произведено: HETERO DRUGS Limited (Индия) |
||
|
Диданозин |
Капс. кишечнорастворимые 250 мг: 15, 30 или 500 шт. рег. №: ЛП-001982 Капс. кишечнорастворимые 400 мг: 15, 30 или 500 шт. рег. №: ЛП-001982 |
AUROBINDO PHARMA (Индия) |
||
|
Диданозин-натив |
Порошок д/пригот. р-ра д/приема внутрь 2 г: фл. 1 шт. рег. №: ЛП-004553 |
ФАРМКОМПАНИЯ (Россия) Произведено: НАТИВА (Россия) |
||
|
Зеффикс® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 14, 28 или 84 шт. рег. №: П N011613/01 |
ГлаксоСмитКляйн Трейдинг (Россия) Произведено: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals (Польша) |
||
|
Зиаген® |
Р-р д/приема внутрь 20 мг/мл: фл. 240 мл в компл. с адаптером, дозир. шприцем и карточкой д/пациента рег. №: П N011612/02 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: GlaxoSmithKline (Канада) |
||
|
Зидо-Эйч |
Таб., покр. пленочной оболочкой 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛС-001965 |
ДИАЛОГФАРМА (Россия) Произведено: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Зидо-Эйч |
Таб., покр. пленочной оболочкой 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛС-001965 |
ДИАЛОГФАРМА (Россия) Произведено: HETERO DRUGS Limited (Индия) |
||
|
Зидовудин |
Капс. 100 мг: 10, 30, 50 или 100 шт. рег. №: ЛСР-007182/10 |
ФП ОБОЛЕНСКОЕ (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Капс. 100 мг: 20, 30, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-007463 Капс. 250 мг: 50 шт. рег. №: ЛП-007463 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Капс. 300 мг: 10, 25, 30, 40, 50, 75, 100 или 125 шт. рег. №: ЛП-004827 |
ФП ОБОЛЕНСКОЕ (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 200 мл в компл. с шприцем-дозатором рег. №: ЛП-004317 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл: 100 мл или 200 мл фл. рег. №: ЛП-007189 |
КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Раствор для приема внутрь, характерный запах 50 мг/5 мл рег. №: ЛП-008606 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Таб., покр. оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-000207 |
AUROBINDO PHARMA (Индия) |
||
|
Зидовудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 125, 150, 180, 250 или 300 шт. рег. №: ЛП-005177 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 125, 150, 180, 250 или 300 шт. рег. №: ЛП-005177 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Зидовудин Авексима |
Капс. 100 мг: 10, 20, 30, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-005864 |
АВЕКСИМА (Россия) Произведено: ИРБИТСКИЙ ХФЗ (Россия) АВЕКСИМА СИБИРЬ (Россия) |
||
|
Зидовудин-Азт |
Капс. 100 мг: 10, 30, 50 или 100 шт. рег. №: ЛП-002398 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) |
||
|
Зидовудин-АЗТ |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-003977 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: Р-ФАРМ (Россия) ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) |
||
|
Зидовудин-Ферейн |
Капс. 100 мг: 20, 30 или 100 шт. рег. №: Р N003384/01 |
БРЫНЦАЛОВ-А (Россия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-005174 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин-Эдвансд |
Таб., покр. оболочкой, 300 мг+150 мг: 10, 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-006089 |
ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Зилам-ТЛ |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004381 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 240 мл в компл. с шприцем дозир. и адаптером рег. №: ЛП-007086 |
АМЕДАРТ (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл: фл. 100 мл, 200 мл или 240 мл в компл. с адаптером и шприцем дозир. рег. №: ЛП-006484 |
КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл: фл. 240 мл в компл. с адаптером и шприцем дозир. рег. №: ЛП-005609 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Раствор д/приема внутрь 10 мг/мл рег. №: ЛП-008475 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Раствор д/приема внутрь 10 мг/мл рег. №: ЛП-008380 |
HETERO DRUGS Limited (Индия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-007221 |
ФАРМКОНЦЕПТ (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 75, 80, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-002982 |
ФП ОБОЛЕНСКОЕ (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 75, 80, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-002982 |
ФП ОБОЛЕНСКОЕ (Россия) Произведено: ЭвоФарм (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006135 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-001999 |
AUROBINDO PHARMA (Индия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-007152 |
АЗТ ФАРМА К.Б. (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 25, 28, 30, 60, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 75, 80, 90, 100, 120, 125, 150, 175, 180, 200, 210, 225, 240, 250, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-003679 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 105, 120, 135, 140, 150, 160, 180 или 200 шт. рег. №: ЛП-004775 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Ламивудин Авексима |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-005608 |
АВЕКСИМА (Россия) Произведено: ИРБИТСКИЙ ХФЗ (Россия) |
||
|
Ламивудин Велфарм |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 шт. рег. №: ЛП-005815 |
ВЕЛФАРМ (Россия) |
||
|
Ламивудин Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004162 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Ламивудин Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004837 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) Произведено: КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) ЗАВОД ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.П.ФИЛАТОВА (Россия) |
||
|
Ламивудин-3тс |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-001749 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) |
||
|
Ламивудин-Виал |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-002385 |
ВИАЛ (Россия) |
||
|
Ламивудин-Эдвансд |
Таб., покр. пленочной обол., 150 мг: 10, 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-005984 |
ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Олитид |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-(000211)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002263 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Олитид |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-(000211)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002263 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Олитид |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-(000211)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002263 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Олитид® |
Р-р д/приема внутрь 20 мг/1 мл: фл. 240 мл в компл. с шприцем-дозатором и карточкой д/пациента рег. №: ЛП-007762 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Ретровир® |
Р-р д/приема внутрь 50 мг/5 мл: 200 мл фл. рег. №: П N015692/01 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: GlaxoSmithKline (Канада) |
||
|
Ставудин |
Капс. 30 мг: 28, 56, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-002394 |
ФАРМСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Ставудин |
Капс. 40 мг: 28, 56, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-002394 |
ФАРМСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Ставудин |
Капс. 30 мг: 7, 10, 21, 28, 30, 35, 42, 56, 112 или 224 шт. рег. №: ЛСР-006943/10 Капс. 40 мг: 7, 10, 21, 28, 30, 35, 42, 56, 112 или 224 шт. рег. №: ЛСР-006943/10 |
ФП ОБОЛЕНСКОЕ (Россия) |
||
|
Стаг |
Капс. 30 мг: 50, 56 или 60 шт. рег. №: ЛС-001125 Капс. 40 мг: 50, 56 или 60 шт. рег. №: ЛС-001125 |
HETERO DRUGS Limited (Индия) Произведено: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) Упаковано: СКОПИНСКИЙ ФАРМ.ЗАВОД (Россия) |
||
|
Фадинозин |
Капс. кишечнорастворимые 125 мг: 15, 30 или 500 шт. рег. №: ЛП-004805 Капс. кишечнорастворимые 250 мг: 15, 30 или 500 шт. рег. №: ЛП-004805 Капс. кишечнорастворимые 400 мг: 15, 30 или 500 шт. рег. №: ЛП-004805 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Фосфазид |
Таб. 200 мг рег. №: ЛП-008355 Таб. 400 мг рег. №: ЛП-008355 |
ПРОМОМЕД РУС (Россия) Произведено: БИОХИМИК (Россия) |
||
|
Фосфазид |
Таб. 200 мг: 10, 20 или 60 шт. рег. №: ЛП-006903 Таб. 400 мг: 10, 20 или 60 шт. рег. №: ЛП-006903 |
БИСЕРНО (Россия) Произведено: НАТИВА (Россия) |
||
|
Фосфазид |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 20, 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-006585 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006585 |
Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Эмтритаб® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-(000772)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002823 |
ФАРМСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Эмтрицитабин |
Капс. 200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-002506 |
БИОКАД (Россия) Произведено: JIANGSU TASLY DIYI PHARMACEUTICAL (Китай) Упаковано: БИОКАД (Россия) |
||
|
Эмтрицитабин Канон |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 200 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-006051 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Эмтрицитабин-ТЛ |
Капс. 200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005314 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Эпивир® |
Р-р д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 240 мл в компл. с адаптером и дозир. шприцем рег. №: П N015941/01 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: BORA PHARMACEUTICAL SERVICES (Канада) |
||
|
Эпивир® |
Таб., покр. пленочной обол., 150 мг: 60 шт. рег. №: П N014918/02 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: Glaxo Operations UK (Великобритания) Упаковано: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals (Польша) |
||
|
Эпивир® |
Таб., покр. пленочной обол., 150 мг: 60 шт. рег. №: П N014918/02 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: Glaxo Operations UK (Великобритания) |
||
|
Эпивир® |
Таб., покр. пленочной обол., 150 мг: 60 шт. рег. №: П N014918/02 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals (Польша) |
||
|
Эпивир® |
Таб., покр. пленочной обол., 150 мг: 60 шт. рег. №: П N014918/02 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: БИННОФАРМ (Россия) |
Нозологические аналоги: 167
| Название | Форма выпуска | Владелец рег. уд. | ||
|
Абакавир+Зидовудин+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг+300 мг: 3, 6, 9, 10, 12, 15, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-005757 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Абакавир+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 10, 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-004209 |
LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I) (Индия) |
||
|
Абакавир+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 3, 6, 9, 10, 12, 15, 18, 20, 30, 40, 50, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-005199 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Абакавир+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-003451 |
BRIGHT PHARMACEUTICALS OPERATION CENTER (Китай) Произведено: AUROBINDO PHARMA (Индия) Упаковано: AUROBINDO PHARMA (Индия) РОЗЛЕКС ФАРМ (Россия) |
||
|
Абакавир+Ламивудин Сан |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30, 60, 90 или 100 шт. рег. №: ЛП-006230 |
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (Индия) |
||
|
Акимасол |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+300 мг+150 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-004660 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Алагет |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-(000844)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-003600 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Ампризир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 700 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-(000913)-(РГ-RU ) |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Атазанавир |
Капс. 150 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-006084 Капс. 200 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-006084 Капс. 300 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-006084 |
ИЗВАРИНО ФАРМА (Россия) Произведено: ИЗВАРИНО ФАРМА (Россия) НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ (Россия) |
||
|
Атазанавир |
Капс. 150 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-(000364)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-005079 Капс. 200 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-(000364)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-005079 Капс. 300 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-(000364)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-005079 |
БИОКАД (Россия) Произведено: ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА (Россия) БИОКАД (Россия) |
||
|
Атазанавир |
Капс. 150 мг: 5. 10, 12, 14, 15, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 36, 40, 42, 50, 60, 70 или 100 шт. рег. №: ЛП-006492 Капс. 200 мг: 5. 10, 12, 14, 15, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 36, 40, 42, 50, 60, 70 или 100 шт. рег. №: ЛП-006492 Капс. 300 мг: 5. 10, 12, 14, 15, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 36, 40, 42, 50, 60, 70 или 100 шт. рег. №: ЛП-006492 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Атазанавир |
Капс. 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-005354 Капс. 200 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-005354 Капс. 300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005354 |
ИРВИН 2 (Россия) Произведено: ЗиО-ЗДОРОВЬЕ (Россия) |
||
|
Атазанавир |
Капс. 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006490 Капс. 200 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006490 Капс. 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006490 |
АМЕДАРТ (Россия) Произведено: ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Атазанавир |
Капсулы 150 мг рег. №: ЛП-008281 Капсулы 200 мг рег. №: ЛП-008281 Капсулы 300 мг рег. №: ЛП-008281 |
HETERO DRUGS Limited (Индия) |
||
|
Атазанавир Канон |
Капс. 150 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004694 Капс. 200 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004694 Капс. 300 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004694 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) Произведено: КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) ЗАВОД ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.П.ФИЛАТОВА (Россия) |
||
|
Атазанавир-КРКА |
Капс. 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006405 Капс. 200 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006405 Капс. 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006405 |
КРКА-РУС (Россия) |
||
|
Атазанавир-Нанолек® |
Капс. 150 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-005342 Капс. 200 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-005342 |
НАНОЛЕК (Россия) |
||
|
Атазанавир-ТЛ |
Капс. 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004872 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Атазанавир-ТЛ |
Капс. 200 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004872 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Атазанавир-ТЛ |
Капс. 300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004872 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Атазор |
Капс. 150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-005310 Капс. 200 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-005310 Капс. 300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005310 |
EMCURE PHARMACEUTICALS (Индия) |
||
|
Атазор-Р |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+100 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005738 |
ЭМКЮР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ (Индия) |
||
|
Атрипла® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 245 мг+200 мг+600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-003743 |
GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL (Великобритания) Произведено: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) PATHEON Inc. (Канада) TAKEDA (Германия) Упаковано: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) |
||
|
Биктарви® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+25 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006054 |
GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL (Великобритания) Произведено: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) ROTTENDORF PHARMA (Германия) Первичная упаковка: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА (Россия) контакты: ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ РАША ООО (Россия) |
||
|
Вирамун® |
Сусп. д/приема внутрь 50 мг/5 мл: фл. 240 мл рег. №: П N011661/01 Таб. 200 мг: 60 или 100 шт. рег. №: П N011661/02 |
BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL (Германия) Произведено: BOEHRINGER INGELHEIM ROXANE (США) контакты: БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГмбХ (Германия) |
||
|
Вирокомб |
Таб., покр. оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-001148 |
RANBAXY LABORATORIES (Индия) |
||
|
Вокабриа |
Суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением 400 мг рег. №: ЛП-(001504)-(РГ-RU ) Суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением 600 мг рег. №: ЛП-(001504)-(РГ-RU ) |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) |
||
|
Генвоя® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг+10 мг+150 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005722 |
GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL (Великобритания) Произведено: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) PATHEON Inc. (Канада) Первичная упаковка: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) PATHEON Inc. (Канада) Выпускающий контроль качества: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой 75 мг рег. №: ЛП-008435 Таб., покр. пленочной оболочкой 150 мг рег. №: ЛП-008435 Таб., покр. пленочной оболочкой 300 мг рег. №: ЛП-008435 Таб., покр. пленочной оболочкой 400 мг рег. №: ЛП-008435 Таб., покр. пленочной оболочкой 600 мг рег. №: ЛП-008435 |
ФАРМЗАЩИТА НПЦ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 240 шт. рег. №: ЛП-006037 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006037 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006037 Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006037 |
ИРВИН 2 (Россия) Произведено: ЗиО-ЗДОРОВЬЕ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30, 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-003813 |
ПРОФАРМ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-003813 |
ПРОФАРМ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004978 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004978 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004978 Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004978 |
Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 10, 20, 30 , 40, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 или 300 шт. рег. №: ЛП-007612 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 20, 30 , 40, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 или 300 шт. рег. №: ЛП-007612 Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-007612 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 30, 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-003813 |
ПРОФАРМ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006885 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006885 Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006885 |
ГЕРОФАРМ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002513 |
HETERO LABS (Индия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002513 |
HETERO LABS (Индия) Упаковано: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006730 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006730 Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006730 |
АМЕДАРТ (Россия) Произведено: ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30, 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-003813 |
ПРОФАРМ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002513 |
HETERO LABS (Индия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002513 |
HETERO LABS (Индия) Упаковано: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 30, 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-003813 |
ПРОФАРМ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 480 шт. рег. №: ЛП-(000189)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-003745 Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 240 шт. рег. №: ЛП-(000189)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-003745 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 120 шт. рег. №: ЛП-(000189)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-003745 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-(000189)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-003745 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-(000189)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-003745 |
БИОКАД (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 10, 30, 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-006293 |
НПЦ ФАРМЗАЩИТА (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-007597 |
HETERO LABS (Индия) Произведено: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005240 |
БИОКАД (Россия) |
||
|
Дарунавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30, 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-003813 |
ПРОФАРМ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Дарунавир Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-005698 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Дарунавир Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-005698 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Дарунавир Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-005698 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Дарунавир Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-005698 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Дарунавир Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-005698 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Дарунавир-Нанолек® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-005554 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-005554 |
НАНОЛЕК (Россия) |
||
|
Делстриго |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+300 мг+245 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005928 |
МСД ФАРМАСЬЮТИКАЛС (Россия) Произведено: MSD INTERNATIONAL (Ирландия) Упаковка и выпускающий контроль качества: MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН (Россия) |
||
|
Джулука |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг+25 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-(000349)-(РГ-RU ) |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: Glaxo Operations UK (Великобритания) Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: Glaxo Wellcome (Испания) |
||
|
Дизаверокс® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 20, 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-(000947)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002414 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Доквир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-003888 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Зидовудин |
Концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 10 мг/1 мл: амп. 10 мл 10 шт., фл. 20 мл 5 шт. рег. №: ЛП-007579 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 10, 30, 100 шт. рег. №: ЛП-004164 |
LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I) (Индия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-004307 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 30, 60, 90 или 120 шт. рег. №: ЛП-007566 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004313 |
ИРВИН 2 (Россия) Произведено: ЗиО-ЗДОРОВЬЕ (Россия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-003375 |
ВИРИОМ (Россия) Произведено: Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) МираксБиоФарма (Россия) Упаковано: МираксБиоФарма (Россия) Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) Выпускающий контроль качества: Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) |
||
|
Зидовудин+Ламивудин-Виал |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002779 |
ВИАЛ (Россия) Произведено: ANHUI BIOCHEM UNITED PHARMACEUTICAL (Китай) |
||
|
Зидолам |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-(000790)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002512 |
HETERO LABS (Индия) Произведено: HETERO LABS (Индия) МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Зидолам-АБ® |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+300 мг+150 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-007525 |
HETERO LABS (Индия) Произведено и упаковано: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) HETERO LABS (Индия) |
||
|
Зидолам-Н |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг+200 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-001762 |
HETERO DRUGS Limited (Индия) Упаковано: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) СКОПИНСКИЙ ФАРМ.ЗАВОД (Россия) |
||
|
Зилакомб |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002581 |
БИОКАД (Россия) Произведено: JIANGSU TASLY DIYI PHARMACEUTICAL (Китай) Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical (Китай) Упаковано: БИОКАД (Россия) |
||
|
Зовиракс® |
Таб. 200 мг: 25 шт. рег. №: ЛП-(000450)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: П N015206/01 |
ГлаксоСмитКляйн Трейдинг (Россия) Произведено: Glaxo Wellcome (Испания) контакты: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг АО (Россия) |
||
|
Интеленс® |
Таб. 200 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002399 |
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН (Россия) Произведено и расфасовано: JANSSEN-CILAG S.p.A. (Италия) Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: JANSSEN-CILAG S.p.A. (Италия) ФАРМСТАНДАРТ-УфаВИТА (Россия) |
||
|
Интеленс® |
Таб. 25 мг: 120 шт. рег. №: ЛП-006200 Таб. 100 мг: 120 шт. рег. №: ЛП-006200 |
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН (Россия) Произведено и расфасовано: JANSSEN-CILAG S.p.A. (Италия) Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: JANSSEN-CILAG S.p.A. (Италия) |
||
|
Интерфаст |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 60, 100, 120, 240 или 360 шт. рег. №: ЛП-002435 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Исентресс® |
Таб. жевательные 25 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002927 Таб. жевательные 100 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002927 |
MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) Произведено: PATHEON PHARMACEUTICALS (США) Выпускающий контроль качества: MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) контакты: МСД Фармасьютикалс ООО (Россия) |
||
|
Исентресс® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛСР-007737/08 |
MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) Произведено: MSD INTERNATIONAL GmbH (Singapore Branch) (Сингапур) Р-ФАРМ (Россия) MSD INTERNATIONAL (Ирландия) Упаковка и выпускающий контроль качества: MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) Р-ФАРМ (Россия) ОРТАТ (Россия) контакты: МСД Фармасьютикалс ООО (Россия) |
||
|
Калетра® |
Р-р д/приема внутрь 80 мг+20 мг/1 мл: фл. 60 мл 5 шт. в компл. с дозаторами 5 шт. рег. №: П N013751/02 |
ЭббВи (Россия) Произведено: AESICA QUEENBOROUGH (Великобритания) Упаковано: AESICA QUEENBOROUGH (Великобритания) |
||
|
Калетра® |
Р-р д/приема внутрь 80 мг+20 мг/1 мл: фл. 60 мл 5 шт. в компл. с дозаторами 5 шт. рег. №: П N013751/02 |
ЭббВи (Россия) Произведено: AESICA QUEENBOROUGH (Великобритания) Упаковано: ОРТАТ (Россия) |
||
|
Калетра® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-000116 |
ЭббВи (Россия) Произведено: AbbVie Deutshland (Германия) Упаковано: AbbVie Deutshland (Германия) |
||
|
Калетра® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-000116 |
ЭббВи (Россия) Произведено: AbbVie Deutshland (Германия) Упаковано: ОРТАТ (Россия) |
||
|
Калетра® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+50 мг: 120 шт. рег. №: ЛП-(000604)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛСР-000539/08 |
ЭббВи (Россия) Произведено: AbbVie Deutshland (Германия) Р-ФАРМ (Россия) Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: AbbVie Deutshland (Германия) Р-ФАРМ (Россия) Упаковка и выпускающий контроль качества: ОРТАТ (Россия) |
||
|
Калидавир® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+50 мг: 60, 80, 120 или 160 шт. рег. №: ЛП-(000748)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-004303 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Кемерувир® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-(000210)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002448 Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-(000210)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002448 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-(000210)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002448 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-(000210)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002448 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 60, 100, 120, 240, 360 или 480 шт. рег. №: ЛП-(000210)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-002448 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Кемерувир® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 800 мг: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-(000171)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-003327 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Кивекса |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30 шт. рег. №: ЛСР-000078 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: Glaxo Operations UK (Великобритания) |
||
|
Кивекса |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30 шт. рег. №: ЛСР-000078 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: Glaxo Wellcome (Испания) |
||
|
Кивекса |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30 шт. рег. №: ЛСР-000078 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: БИННОФАРМ (Россия) |
||
|
Клесидра® |
Таб. 100 мг рег. №: ЛП-008343 Таб. 200 мг рег. №: ЛП-008343 |
ПРОМОМЕД (Россия) |
||
|
Лавудин-АБ |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004064 |
HETERO LABS (Индия) Произведено и упаковано: HETERO LABS (Индия) МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Лаконивир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-(000126)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-004807 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Лами-Зидокс® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-003933 |
НАНОЛЕК (Россия) |
||
|
Лопинавир+Ритонавир |
Р-р д/приема внутрь 80 мг/мл+20 мг/мл: 60 мл фл. 5 шт. рег. №: ЛП-007791 |
АМЕДАРТ (Россия) |
||
|
Лопинавир+Ритонавир |
Р-р д/приема внутрь 80 мг/мл+20 мг/мл: фл. 60 мл 5 шт. в компл. с шприцами-дозаторами рег. №: ЛП-007124 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Лопинавир+Ритонавир |
Р-р д/приема внутрь 80 мг/мл+20 мг/мл: фл. 60 мл 5 шт. в компл. с шприцами-дозаторами; фл. 240 мл или 300 мл в компл. с шприцами-дозаторами рег. №: ЛП-007073 |
КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия) |
||
|
Лопинавир+Ритонавир |
Р-р д/приема внутрь 80 мг+20 мг/1 мл: фл. 60 мл 5 шт. в компл. с шприцами-дозаторами 5 шт. рег. №: ЛП-005700 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Лопинавир+Ритонавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-005453 |
LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I) (Индия) |
||
|
Лопинавир+Ритонавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+50 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-005453 |
LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I) (Индия) |
||
|
Лопирита® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-005042 Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+50 мг: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-005042 |
НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ (Россия) Произведено: НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ (Россия) ИЗВАРИНО ФАРМА (Россия) |
||
|
Невивир® 200 |
Таб. 200 мг: 60 или 100 шт. рег. №: ЛСР-003039/10 |
HETERO DRUGS Limited (Индия) |
||
|
Невирапин |
Сусп. д/приема внутрь 10 мг/1 мл: фл. 100 мл, 200 мл или 240 мл рег. №: ЛП-008125 |
КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия) |
||
|
Невирапин |
Таб. 100 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 240, 250, 300 или 360 шт. рег. №: ЛП-005197 Таб. 200 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 100, 120, 150, 180, 200, 240, 250, 300 или 360 шт. рег. №: ЛП-005197 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Невирапин |
Таб. 200 мг: 20 или 60 шт. рег. №: ЛП-003018 |
AUROBINDO PHARMA (Индия) |
||
|
Невирапин |
Таб. 200 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004262 |
EMCURE PHARMACEUTICALS (Индия) |
||
|
Невирапин-ТЛ |
Таб., покр. пленочной оболочкой 200 мг: 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-002912 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) |
||
|
Невирпин |
Таб.,покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-002406 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Невирпин |
Таб.,покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-002406 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Никавир |
Таб. 200 мг: 20, 30 или 60 шт. рег. №: Р N003864/01 |
АЗТ ФАРМА К.Б. (Россия) |
||
|
Никавир |
Таб. 400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-002208 |
АЗТ ФАРМА К.Б. (Россия) |
||
|
Норвир® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-001272 |
ЭббВи (Россия) Произведено: AbbVie Deutshland (Германия) |
||
|
Нофорена® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 245 мг+200 мг: 7, 14, 21, 30, 60, 90, 120, 150 или 180 шт. рег. №: ЛП-005565 |
НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ (Россия) Произведено: НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ (Россия) ИЗВАРИНО ФАРМА (Россия) |
||
|
Пивелтра |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005570 |
МСД ФАРМАСЬЮТИКАЛС (Россия) Произведено: MSD INTERNATIONAL (Ирландия) Упаковка и выпускающий контроль качества: MERCK SHARP & DOHME (Нидерланды) контакты: МСД Фармасьютикалс ООО (Россия) |
||
|
Ралтегра |
Таб., покр. пленочной оболочкой 400 мг рег. №: ЛП-(001285)-(РГ-RU ) |
ФАРМСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Регаст |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-002554 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-002554 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-002554 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-002554 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Ретвисет |
Капс. 100 мг: 10, 30, 60, 84, 90 или 100 шт. рег. №: ЛП-004749 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Ретровир® |
Р-р д/инф. 10 мг/мл: фл. 5 шт. рег. №: П N014790/01 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: Glaxo Operations UK (Великобритания) |
||
|
Ритонавир |
Капс. 100 мг: 10, 30, 60, 82, 100 или 336 шт. рег. №: ЛП-001288 |
LOK-BETA PHARMACEUTICALS (I) (Индия) |
||
|
Ритонавир |
Капс. 100 мг: 10, 30, 60, 90 или 100 шт. рег. №: ЛП-007443 |
ПРОМОМЕД РУС (Россия) Произведено: БИОХИМИК (Россия) |
||
|
Ритонавир |
Капс. 100 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-007316 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Ритонавир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006424 |
МБА-ГРУПП (Россия) Произведено: ФармВИЛАР НПО (Россия) |
||
|
Ритонавир-100 |
Капс. 100 мг: 60 шт. рег. №: ЛС-002290 |
HETERO DRUGS Limited (Индия) Произведено: INDCHEMIE HEALTH SPECIALITIES (Индия) Упаковано: INDCHEMIE HEALTH SPECIALITIES (Индия) МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Ритонавир-ТЛ |
Капс. 100 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-005770 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: МИНСКИНТЕРКАПС УП (Республика Беларусь) |
||
|
Ритонавир-ФС |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006681 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) Упаковано: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Савир® 500 |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-005588 |
HETERO LABS (Индия) Произведено: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) HETERO LABS (Индия) |
||
|
Саквинавир-Амедарт |
Таб., покр. пленочной оболочкой 500 мг: банки 60, 100, 120, 240 или 360 шт. рег. №: ЛП-008018 |
АМЕДАРТ (Россия) Произведено: ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Саквинавир-ТЛ |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 120 шт. рег. №: ЛП-(000605)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-004955 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) Произведено: Р-ФАРМ (Россия) |
||
|
Салдувир |
Таб., покр. пленочной оболочкой 150 мг рег. №: ЛП-008108 Таб., покр. пленочной оболочкой 400 мг рег. №: ЛП-008108 Таб., покр. пленочной оболочкой 600 мг рег. №: ЛП-008108 Таб., покр. пленочной оболочкой 800 мг рег. №: ЛП-008108 |
ПРОМОМЕД РУС (Россия) |
||
|
Симанод |
Капс. 150 мг: 10, 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-004170 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Симанод |
Капс. 200 мг: 10, 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-004170 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Симанод |
Капс. 300 мг: 10, 30, 60, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-004170 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Сфумата |
Капс. 150 мг: 10, 12, 18, 20, 30, 36, 54, 60, 72, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-007895 Капс. 200 мг: 10, 12, 18, 20, 30, 36, 54, 60, 72, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-007895 Капс. 300 мг: 10, 12, 18, 20, 30, 36, 54, 60, 72, 90, 100 или 120 шт. рег. №: ЛП-007895 |
ПРОМОМЕД РУС (Россия) Произведено: БИОХИМИК (Россия) Упаковка и выпускающий контроль качества: БИОХИМИК (Россия) |
||
|
Телзир |
Сусп. д/приема внутрь 50 мг/мл: 225 мл фл. в компл. с адаптером и дозир. шприцем рег. №: ЛС-002474 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: GlaxoSmithKline (Канада) |
||
|
Телзир |
Таб., покр. оболочкой, 700 мг: 60 шт. рег. №: ЛС-002473 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: GLAXO WELLCOME OPERATIONS (Великобритания) |
||
|
Телзир |
Таб., покр. оболочкой, 700 мг: 60 шт. рег. №: ЛС-002473 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: GLAXO WELLCOME OPERATIONS (Великобритания) Упаковано: Glaxo Wellcome (Испания) |
||
|
Тенофовир+Эмтрицитабин |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-003536 |
AUROBINDO PHARMA (Индия) |
||
|
Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004526 |
ВИРИОМ (Россия) Произведено: Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ (Россия) |
||
|
Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 245 мг+200 мг: 30 или 90 шт. рег. №: ЛП-006128 |
KRKA d.d., Novo mesto (Словения) |
||
|
Тенрилтаб |
Таб. покр. пленочной оболочкой 25 мг+300 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-(000501)-(РГ-RU ) Предыдущий рег. №: ЛП-005231 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
||
|
Тивикай® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-002536 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: Glaxo Operations UK (Великобритания) СЕРВЬЕ РУС (Россия) Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: Glaxo Wellcome (Испания) СЕРВЬЕ РУС (Россия) |
||
|
Трактен-Н |
Набор таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг+600 мг: 30 или 90 шт. рег. №: ЛП-004900 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) Произведено: ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) Упаковано: ФАРМАСИНТЕЗ-ТЮМЕНЬ (Россия) |
||
|
Трувада® |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-000764 Таб., покрытые пленочной обол., 300 мг+200 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-000764 |
GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL (Великобритания) Произведено: TAKEDA (Германия) GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) PATHEON Inc. (Канада) Первичная упаковка: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) PATHEON Inc. (Канада) Вторичная упаковка: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) PATHEON Inc. (Канада) ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА (Россия) Выпускающий контроль качества: GILEAD SCIENCES IRELAND (Ирландия) ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА (Россия) |
||
|
Трустива® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 245 мг+200 мг+600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-008585 |
HETERO LABS (Индия) Произведено: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Ферровир® |
Р-р д/в/м введения 30 мг/2 мл: фл. 10 шт. рег. №: Р N000630/01 |
ФармПак (Россия) Произведено: ФЗ ИММУННОЛЕКС (Россия) |
||
|
Ферровир® |
Р-р д/в/м введения 75 мг/5 мл: фл. 5 шт. рег. №: Р N000630/01 |
ФармПак (Россия) Произведено: ФЗ ИММУННОЛЕКС (Россия) |
||
|
Фосампренавир ПСК |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 700 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-006538 |
ПСК ФАРМА (Россия) |
||
|
Фосфаладин® |
Таб., покр. плен. оболочкой 150 мг+400 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004720 |
АЗТ ФАРМА К.Б. (Россия) |
||
|
Целзентри® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30, 60, 90 или 180 шт. рег. №: ЛП-000565 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND (Германия) |
||
|
Целзентри® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 90 или 180 шт. рег. №: ЛП-000565 |
ViiV Healthcare UK (Великобритания) Произведено: PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND (Германия) |
||
|
Эвиплера |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+25 мг+300 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-002324 |
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН (Россия) Произведено и расфасовано: PATHEON Inc. (Канада) Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: JANSSEN-CILAG S.p.A. (Италия) |
||
|
Эдюрант® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 25 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-001769 |
ДЖОНСОН & ДЖОНСОН (Россия) Произведено: JANSSEN-CILAG S.p.A. (Италия) контакты: ЯНССЕН, фармацевтическое подразделение ООО «Джонсон & Джонсон» |
||
|
Элпида® |
Капс. 20 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004360 |
ЭЛПИДА (Россия) Произведено: Исследовательский Институт Химического Разнообразия (Россия) ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА (Россия) |
||
|
Эмлазид |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+150 мг: 60 шт. рег. №: ЛП-004427 |
EMCURE PHARMACEUTICALS (Индия) |
||
|
Эмтеноликс® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 245 мг+200 мг+600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-007950 |
ИЗВАРИНО ФАРМА (Россия) Произведено: НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ (Россия) Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: НАНОФАРМА ДЕВЕЛОПМЕНТ (Россия) Упаковано: ИЗВАРИНО ФАРМА (Россия) |
||
|
Этравирин ПСК |
Таб. 200 мг рег. №: ЛП-(001452)-(РГ-RU ) |
ПСК ФАРМА (Россия) |
||
|
Эфавиренз |
Капс. 100 мг: 20, 30, 60, 90, 270, 540 или 810 шт. рег. №: ЛП-007467 Капс. 200 мг: 30 или 90 шт. рег. №: ЛП-007467 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ (Россия) Произведено: ДАЛЬХИМФАРМ (Россия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной обол., 200 мг: 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-002993 Таб., покр. пленочной обол., 600 мг: 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-002993 |
АРС (Россия) Произведено: LARK LABORATORIES (Индия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной обол., 600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-002511 |
HETERO LABS (Индия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной обол., 600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-002511 |
HETERO LABS (Индия) Упаковано: МАКИЗ-ФАРМА (Россия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 или 135 шт. рег. №: ЛП-008176 Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 или 135 шт. рег. №: ЛП-008176 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 или 135 шт. рег. №: ЛП-008176 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 или 135 шт. рег. №: ЛП-008176 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 или 135 шт. рег. №: ЛП-008176 |
ПРОМОМЕД РУС (Россия) Производитель: БИОХИМИК (Россия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 180, 225, 250, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-007293 Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 180, 225, 250, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-007293 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 180, 225, 250, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-007293 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 180, 225, 250, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-007293 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 150, 180, 225, 250, 270 или 300 шт. рег. №: ЛП-007293 |
АТОЛЛ (Россия) Произведено: ОЗОН (Россия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006840 Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 10, 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006840 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006840 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 10, 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006840 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 20, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-006840 |
ВИРЕНД ИНТЕРНЕЙШНЛ (Россия) Произведено: ФАРМКОНЦЕПТ (Россия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 10, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-007523 Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 10, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-007523 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-007523 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 10, 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-007523 |
МБА-ГРУПП (Россия) Произведено и упаковано: ФармВИЛАР НПО (Россия) АМЕДАРТ (Россия) |
||
|
Эфавиренз |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-005344 |
МБА-ГРУПП (Россия) Произведено: РАФАРМА (Россия) НПО ФармВИЛАР (Россия) |
||
|
Эфавиренз Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004484 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) Произведено: ЗАВОД ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.П.ФИЛАТОВА (Россия) КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Эфавиренз Канон |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30, 60 или 90 шт. рег. №: ЛП-004484 |
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) Произведено: ЗАВОД ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.П.ФИЛАТОВА (Россия) КАНОНФАРМА ПРОДАКШН (Россия) |
||
|
Эфавиренз-Нанолек® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-004056 |
НАНОЛЕК (Россия) |
||
|
Эфавиренз-ТЛ |
Таб., покр. плен. оболочкой, 100 мг: 30 или 60 шт. рег. №: ЛП-005142 Таб., покр. плен. оболочкой, 200 мг: 30 или 90 шт. рег. №: ЛП-005142 Таб., покр. плен. оболочкой, 400 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005142 Таб., покр. плен. оболочкой, 600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-005142 |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ (Россия) |
||
|
Эфавиренз-Эдвансд |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-008584 Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-008584 Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-008584 Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-008584 Таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 30 или 100 шт. рег. №: ЛП-008584 |
ЭДВАНCД ФАРМА (Россия) |
||
|
Эфтенла |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+300 мг+600 мг: 30 шт. рег. №: ЛП-006559 |
ФАРМАСИНТЕЗ (Россия) |
Классификация аналогов
-
Полные аналоги – препараты, имеющие в составе идентичные активные вещества и схожие формы
выпуска. -
Групповые аналоги (доступны специалистам) – препараты, содержащие активные вещества
со схожим механизмом действия и имеющие схожие формы выпуска. -
Нозологические аналоги (доступны специалистам) – могут быть использованы специалистами
при назначении терапии в отсутствие препаратов «первой линии».
Полные аналоги Тенофовир по формам выпуска
|
Виреад® (GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL Ltd. Великобритания) |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: 30 шт. |
|
Вирфотен (PHARMASYNTEZ AO Россия) |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 30, 60, 100, 500 или 1000 шт. Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 100, 500 или 1000 шт. |
|
Теноф® 300 (HETERO LABS Limited Индия) |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60, 100, 500 или 1000 шт. |
|
Тенофовир (ATOLL OOO Россия) |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 150 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 или 300 шт. Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 120, 150, 180 или 300 шт. |
|
Тенофовир ВМ (ISSLEDOVATELSKII INSTITUT KHIMICHESKOGO RAZNOOBRAZIYA OOO Россия) |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60 или 120 шт. |
|
Тенофовир Канон (СANONPHARMA PRODUCTION ZAO Россия) |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60 или 90 шт. |
|
Тенофовир-ТЛ (TEKHNOLOGIYA LEKARSTV OOO Россия) |
Таб., покрытые пленочной обол., 300 мг: 30 или 60 шт. |
|
Тенофовир-Эдвансд (ADVANCED PHARMA OOO Россия) |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 122.5 мг: 30, 60, 100 или 120 шт. Таб., покр. пленочной оболочкой, 245 мг: 30, 60, 100 или 120 шт. |
|
Тенофолек® (NANOLEK OOO Россия) |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30 шт. |
|
Тенофолек® (NANOLEK OOO Россия) |
Таб., покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: 30 шт. |
| 💯 Аналоги | Есть |
| 💯 Полные аналоги | 10 |
| 💯 Групповые аналоги | 91 |
| 💯 Нозологические аналоги | 167 |
Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Тенофовир
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Тенофовир
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Тенофовир
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Тенофовир
Структурная формула
Русское название
Тенофовир
Английское название
Tenofovir
Латинское название
Tenofovirum (род. Tenofoviri)
Химическое название
({[(2R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил]окси}метил)фосфоновая кислота (в виде дизопропил фумарата)
Брутто формула
C9H14N5O4P
Фармакологическая группа вещества Тенофовир
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
-
B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом
-
B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента
-
B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная
Код CAS
147127-20-6
Фармакологическое действие
—
противовирусное.
Характеристика
Аналог нуклеозидмонофосфата.
Тенофовира дизопропил фумарат—кристаллический порошок от белого цвета до цвета «белой ночи» с растворимостью 13,4 мг/мл в дистиллированной воде при 25 °C.
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат после всасывания преобразуется в активное вещество — тенофовир. Затем тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный T1/2 10 ч в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 ч в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции с природным субстратом дезоксирибонуклеотида за прямое связывание с активным участком фермента и обрыва цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ in vitro
Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС50 — 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1/IIIB дикого типа, составляет 1–6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л — против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ/BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с ЕС50 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.
Активность против ВГВ in vitro
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность ВИЧ
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ-активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию.
Резистентность ВГВ
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовиру. В клеточных моделях варианты ВГВ-экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру, в 0,7–3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6–6,9 раза бóльшую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtА181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9–10 раз бóльшую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtА181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации (CV), %) значениям для тенофовира Cmax, AUC и Сmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Cmax тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 ч после приема натощак и в пределах 2 ч при его приеме с пищей. При приеме натощак биодоступность тенофовира составляла приблизительно 25%. Прием с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Сmах — приблизительно на 14%. После первой дозы, полученной с богатой жирами пищей, медианное значение Сmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием с низкокалорийной пищей не оказывал существенное влияние на фармакокинетику тенофовира.
Распределение. После в/в применения Css тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема внутрь тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовиром и ЛС, метаболизм которых опосредован CYP450.
Выведение. Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает СКФ. Это указывает на то, что канальцевая секреция играет важную роль в выведении тенофовира. После приема внутрь окончательный T1/2 тенофовира составляет от 12 до 18 ч.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).
Линейность. Фармакокинетические параметры тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол. Ограниченные данные у женщин указывают на отсутствие значительного влияния пола на фармакокинетику тенофовира.
Раса. Не проводились специальные исследования фармакокинетики у различных этнических групп.
Дети
ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (±SD) значения Сmах и AUCτ составляли (0,38±0,13) мкг/мл и (3,39±1,22) мкг·ч/мл соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых при той же суточной дозе.
Хронический гепатит В. Равновесная экспозиция тенофовира у детей (от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали перорально тенофовир в суточной дозе 300 мг (в виде тенофовира дизопроксила фумарата), была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали ту же дозу в режиме 1 раз в сутки.
У детей младше 12 лет и детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики тенофовира не проводились.
Нарушение функции почек. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которое определялось по исходному значению клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если Cl креатинина >80 мл/мин, легкое нарушение — Cl креатинина составляет 50–79 мл/мин, умеренное нарушение — Cl креатинина 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение — Cl креатинина 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек, средняя (CV, %) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 нг·ч/мл (12%) у лиц с Cl креатинина >80 мл/мин до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл соответственно у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 ч, достигая среднего значения Сmах 1032 нг/мл и AUC0–48 — 42857 нг·ч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовира был изменен у взрослых пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с Cl креатинина <10 мл/мин и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.
Нарушение функции печени. Разовую дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата получали пациенты, не инфицированные ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (CV, %) значения Сmах и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) у лиц без нарушения функции печени, 289 нг/мл (46%) и 2310 нг·ч/мл (43,5%) у лиц с умеренным нарушением функции печени и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44%) у лиц с тяжелым нарушением функции печени соответственно.
Внутриклеточная фармакокинетика. Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека T1/2 тенофовира дифосфата составляет примерно 50 ч, тогда как в мононуклеарных клетках периферической крови, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 ч.
Применение вещества Тенофовир
ВИЧ-1-инфекция у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; ВИЧ-1-инфекция у детей от 12 до 18 лет с наличием резистентности к НИОТ или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.
Хронический гепатит В у взрослых:
— с компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
— с доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
— с декомпенсированным заболеванием печени.
Хронический гепатит В у детей от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа (безопасность не установлена); одновременный прием с другими ЛС, содержащими тенофовир, и с адефовиром (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); период лактации; возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены); возраст от 12 до 18 лет при нарушении функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
Ограничения к применению
Сахарный диабет; нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»); одновременный прием других ЛС, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, ИЛ-2, цидофовир), такролимуса, НПВС, ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных ритонавиром или кобицистатом (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); заболевание печени в анамнезе, включая гепатит (см. «Меры предосторожности»); пожилой возраст.
Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — B.
Данные, полученные у беременных на выборке среднего объема (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.
Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи заболевания ребенку.
Фертильность. Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.
Побочные действия вещества Тенофовир
Краткие данные о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в т.ч. синдром Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, получающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными ЛС могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны ЖКТ от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны ЖКТ.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактатацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. «Меры предосторожности»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом (см. «Меры предосторожности»).
Гепатит В. Побочные реакции при приеме тенофовира, в основном незначительные, могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. «Меры предосторожности»).
Краткие сведения о побочных реакциях
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.
Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций, по данным клинических исследований ВИЧ-1, основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (N=443) или плацебо (N=210) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС в течение 24 нед, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали тенофовир (N=299) или ставудин (N=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 нед.
Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций, по данным клинических исследований гепатита В, главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированной функцией печени получал тенофовир ежедневно (N= 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (N=215) в течение 48 нед. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288 нед беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 нед получали тенофовир (N=45), комбинацию эмтрицитабин + тенофовир (N=45) или энтекавир (N=22).
В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 нед имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 нед у 16% (7 из 45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6 из 45) пациентов из группы тенофовира, 13% (6 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2 из 22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата <2 мг/дл.
На 168-й нед в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6 из 45) в группе тенофовира, 11% (5 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8 из 45) в группе тенофовира, 7% (3 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9 из 22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по шкале Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. «Меры предосторожности»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину. В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудинрезистентных пациентов в течение 96 нед получали тенофовир (N=141) или эмтрицитабин + тенофовир (N=139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или как минимум возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто — гипофосфатемия1; нечасто — гипокалиемия1; редко — лактатацидоз2.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие, метеоризм; нечасто — панкреатит2.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; редко — жировая дистрофия печени2, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — рабдомиолиз1, мышечная слабость; редко — остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3, миопатия1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение уровня креатинина; редко — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в т.ч. синдром Фанкони), нефрит (в т.ч. острый интерстициальний)3, нефрогенный несахарный диабет.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения; часто — усталость.
1Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2Дополнительная информация представлена ниже.
3Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (N=7319).
Описание отдельных побочных реакций
ВИЧ-1 и гепатит В
Нарушение функции почек. Поскольку применение тенофовира может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например исходный риск почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными ЛС) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1
Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, т.к. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области (горб буйвола).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня Хс, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. «Меры предосторожности»).
Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз (см. «Меры предосторожности»).
Гепатит В
Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением ВГН более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 нед, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки >2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения. У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема ЛС, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Хронический гепатит В. Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которые получали тенофовир (N=52) или плацебо (N=54) в течение 72 нед. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение МПКТ наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПКТ, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов
Пожилой возраст. Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Нарушение функции почек. Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек.
Взаимодействие
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного CYP450, при участии тенофовира и других ЛС низкая.
Одновременное применение не рекомендовано
Тенофовир не следует применять с другими ЛС, содержащими тенофовир.
Диданозин. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. «Меры предосторожности» и данные, приведенные ниже).
ЛС, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с ЛС, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например цидофовир), может повышать концентрацию тенофовира и (или) ЛС, принимаемых одновременно, в сыворотке крови . Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2) (см. «Меры предосторожности»).
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.
Другие взаимодействия
Ниже приведены данные о взаимодействии между тенофовиром (в виде 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки), ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки). Атазанавир — понижение AUC на 25%, Cmax на 28% и Cmin на 26%. Тенофовир — повышение AUC на 37%, Cmax на 34% и Cmin на 29%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметра лопинавира и ритонавира. Тенофовир — повышение AUC на 32%, Cmax без изменений, повышение Cmin на 51%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки). Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметры дарунавира и ритонавира. Тенофовир — повышение AUC на 22% и Cmin на 37%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
НИОТ
Диданозин. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая применяется вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.
Адефовир. Отсутствие изменений AUC и Cmax тенофовира. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Энтекавир. Отсутствие изменений AUC и Cmax тенофовира. Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром.
Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами
Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестимат/этинилэстрадиол.
Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.
Передозировка
Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности.
Лечение: при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь, вместе с пищей, 1 раз в сутки. Рекомендованная доза — 300 мг.
Меры предосторожности
Общие. Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.
ВИЧ-1. Несмотря на то что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит В. Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими ЛС
Тенофовир не следует применять с другими ЛС, содержащими тенофовир.
Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о панкреатите и лактатацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых
Влияние на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. «Побочные действия»).
Контроль функции почек. Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2–4 нед лечения, через 3 мес лечения и далее каждые 3–6 мес у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или Cl креатинина снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со снижением Cl креатинина до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности. Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.
Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВС у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВС. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. «Взаимодействие»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших ЛС, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир — известное нефротоксическое средство). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и частично — выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика ЛС, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение ЛС, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. «Взаимодействие»).
Нарушение функции почек. Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин).
Взрослые пациенты с Cl креатинина <50 мл/мин, в т.ч. числе нуждающиеся в проведении гемодиализа. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и нуждающихся в проведении гемодиализа, противопоказано.
Воздействие на костную ткань. В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах наблюдалось небольшое снижение МПКТ в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144-й нед. Снижение МПКТ бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96-й нед. Однако через 144 нед повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.
Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. «Побочные действия»).
При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет
Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных ЛС.
Контроль функции почек. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).
Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови <3 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение и риск нефротоксичности. Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).
Нарушение функции почек. Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.
Воздействие на костную ткань. Тенофовир может стать причиной снижения МПКТ. Влияние изменения МПКТ, связанного с тенофовиром, на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.
При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Заболевания печени
Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.
Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, декомпенсированным циррозом печени и печеночной недостаточностью со степенью >9 по шкале Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита
Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня AЛT в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень AЛT в сыворотке крови (см. «Побочные действия»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешается без дополнительного вмешательства. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 мес после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D. Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С или D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и ВГВ. В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром.
Лактатацидоз
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактатацидоза как эффекта влияния ЛС из класса аналогов нуклеозидов для тенофовира является низким. Но поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные ЛС и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию, вызванную вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеаз и развития липоатрофии с приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с применением ЛС, такими как длительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако данные 144-недельного исследования, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира меньше, чем при приеме ставудина, когда они используются в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения
In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под внимательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, способствующая развитию тяжелых клинических состояний или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пожилой возраст
Тенофовир не изучался у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует информировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Торговые названия с действующим веществом Тенофовир
| Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
|---|---|
| ТЕНОФ® 300 |
487.00 |
Тенофовир — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-003324
Торговое наименование препарата
Тенофовир
Международное непатентованное наименование
Тенофовир
Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг.
вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 40,0 мг, лактозы моногидрат 153,3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 133,3 мг, крахмал прежелатинизированный 33,3мг, магния стеарат 6,7 мг.
оболочка: пленочное покрытие 32,0 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 38,60 %, титана диоксид (Е171) 28,98 %, тальк 17,50 %, полиэтиленгликоль 10,90 %, лецитин 3,00 %, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) 1,00 %, алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (Е110) 0,02 %.
Описание
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство
Код АТХ
J05AF07
Фармакодинамика:
Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и ɣ. В анализах invitroтенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ
Активность против ВИЧ invitro
Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC50 — 50 % эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л — против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность invitro против ВИЧ-2 с 50 % эффективной концентрацией EC50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.
Активность против ВГВ
Активность против ВГВ invitro
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ invitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значение EC50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значение CC50 (50 % цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и зменой в гене обратной транскриптазы были выделены invitro и у некоторые пациентов. Следует избегать применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.
В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутации, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.
Резистентность ВГВ
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtVl73L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7 — 3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа..
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6 — 6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9 — 10 раз большую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.
Фармакокинетика:
Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется invitro в тенофовир и формальдегид.
Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент — тенофовира дифосфат.
Всасывание
После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Сmах, AUC и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг ч/мл и 64,4 ( 39,4 %) нг/ мл, соответственно.
Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а Сmax — приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение Сmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение
После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). Invitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм
Исследования invitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются invivo, тенофовир не ингибировал invitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.
Выведение
Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70- 80 % дозы выводится в неизменном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4). Линейность/нелинейность
Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазон от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол
Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.
Раса
Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.
Дети
ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Сmах и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарата.
Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экпозициям, достигамым у взрослых, которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.
У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира.дизопроксила фумарата не проводились.
Нарушение функции почек
Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, легкое нарушение — если КК составляет 50 — 79 мл/мин, умеренно выраженное нарушение — при КК 30 — 49 мл/мин и тяжелое нарушение — при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нгч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30 %) нгч/мл, 6009 (42 %) нгч/мл и 15985 (45 %) нгч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин), которым был необходимым гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивалось в течение 48 часов, достигая среднего значения Сmах 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0-48h 42857 нгч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат был изменен у взрослых пациентов с КК <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе.
Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.
Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.
Нарушение функции печени
Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайльд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Сmах и AUCo-оо тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нгч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нгч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печени 305 (24,8 %) нг/мл, и 2740 (44,0 %) нгч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Внутриклеточная фармакокинетика
Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 часов.
Показания:
Инфекция ВИЧ-1
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.
Гепатит В
Лечение хронического гепатита В у взрослых с:
— компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
— доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
— декомпенсированным заболеванием печени.
Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с
— компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к действующему компоненту препарата.
— Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не установлены).
— Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
— Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).
— Период лактации.
— Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»),
— Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»),
— У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью:
— У пациентов с сахарным диабетом;
— у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
— у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
— у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
— у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);
— совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Беременность и лактация:
Беременность
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.
Фертильность
Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.
Способ применения и дозы:
Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В.
Выбор препарата Тенофовир для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.
Взрослые
Рекомендованная доза препарата Тенофовир для лечения ВИЧ и хронического гепатита В — 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Хронический гепатит В
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:
— Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотге крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.
— Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться, как минимум, Дд сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.
Дети от 12 до 18 лет
ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.
Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены.
Пропущенная доза
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять тенофовир вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир, то еще 1 таблетку принимать не следует.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.
Нарушение функции почек
Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у п почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.
Взрослые
Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовир необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК <50 мл/мин.
Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира один раз в сутки.
Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенофовир каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. В связи с невозможностью осуществить коррекцию режима дозирования, применение препарата для пациентов этой группы противопоказано.
Дети
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без), если они прекратили прием препарата Тенофовир, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.
Побочные эффекты:
Краткие данные о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В
Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко — к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
ВИЧ-1: Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. раздел «Особые указания»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).
Гепатит В: Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее часто побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4 %).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).
Краткие сведения о побочных реакциях
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.
Клинические исследования ВИЧ-1
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.
Клинические исследования гепатита В
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и С компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n — 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени
Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).
В группе тенофовира 7 % пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9 % пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/ дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата < 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4 % (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13 % (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13 % (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0, 5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата < 2 мг/дл.
На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13 % (6/45) в группе тенофовира, 11 % (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18 % (8/45) в группе тенофовира, 7 % (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (9/22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайльд — Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину
В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого ламивудин-резистентных пациентов в течение 96 недель получали тенофовир или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).
Таблица 1
Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа.
|
Классы систем органов и частота |
Побочные реакции |
||
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
|||
|
Очень часто |
Гипофосфатемия1 |
||
|
Нечасто |
Гипокалиемия1 |
||
|
Редко |
Лактоацидоз3 |
||
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|||
|
Очень часто |
Головокружение |
||
|
Часто |
Головная боль |
||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|||
|
Очень часто |
Диарея, рвота, тошнота |
||
|
Часто |
Боль в животе, вздутие, метеоризм |
||
|
Нечасто |
Панкреатит3 |
||
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
|||
|
Часто |
Повышение активности «печеночных» трансаминаз |
||
|
Редко |
Жировая дистрофия печени3, гепатит |
||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
|||
|
Очень часто |
Кожная сыпь |
||
|
Редко |
Ангионевротический отек |
||
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
|||
|
Нечасто |
Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 |
||
|
Редко |
Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1, 2, миопатия1 |
||
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|||
|
Нечасто |
Повышение креатини |
||
|
Редко |
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 2 нефрогенный несахарный диабет |
||
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
|||
|
Очень часто |
Астения |
||
|
Часто |
Усталость |
||
1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).
3 Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу.
Описание отдельных побочных реакций
ВИЧ-1 и гепатит В
Нарушение функции почек
Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).
ВИЧ-1
Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к. повышению системного воздействия диданозина на 40-60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»),
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может, возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).
Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансферазы (см. раздел «Особые указания»).
Гепатит В
Обострение гепатита во время лечения
В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение активности АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения
У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита. Хронический гепатит В
Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение минеральной плотности костей (МПК) наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В, Z — критерий МПК, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Передозировка:
Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.
Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Взаимодействие:
Исследования взаимодействия проводилось только у взрослых.
На основании результатов экспериментов invitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.
Одновременное применение не рекомендовано
Тенофовир не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.
Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Диданозин
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).
Лекарственные средства, которые выводятся почками
Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно.
Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания).
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.
Другие взаимодействия
Взаимодействие между тенофовиром, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓.», отсутствие изменений «↔», два раза в сутки — «b.i.d.», один раз в сутки — «q.d.»).
Таблица 2.
Взаимодействия между тенофовиром и другими лекарственными препаратами
|
Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям (доза в мг) |
Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение AUC, Сmах, Cmin |
Рекомендация относительно одновременного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг |
|
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ |
||
|
Антиретровирусные |
||
|
Ингибиторы протеазы |
||
|
Атазанавир/Ритонавир (300 q.d./100 q.d./300q.d.) |
Атазанавир: AUC: ↓ 25 % Сmах: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Сmах: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % |
Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. |
|
Лопинавир/Ритонавир (400 b.i.d. /100 b.i.d. /300 q.d) |
Лопинавир/Ритонавир: Нет существенного воздействия на параметры фармакокинетики лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 % Cmax↔ Cmin ↓ 51 % |
Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек |
|
Дарунавир/Ритонавир (300/100 b.i.d /300 q.d) |
Дарунавир: Нет существенного воздействия на параметры фармакокинетики дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % |
Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. |
|
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы |
||
|
Диданозин |
Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром; было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. |
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется. |
|
Адефовир |
AUC: ↔ Сmах: ↔ |
Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром |
|
Энтекавир |
AUC: ↔ Сmах: ↔ |
Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром. |
Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.
Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.
Особые указания:
Общие
Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.
ВИЧ-1
Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит В
Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
— Тенофовир не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.
— Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
— Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых
Влияние на функцию почек
Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»).
Контроль функции почек
Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения с тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек
Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со сниженным КК до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности
Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших, тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.
Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную ceкрецию и, частично выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции почек
Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин).
Взрослые пациенты с КК < 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ
Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения. превышает потенциальные риски. Применение тенофовира пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, противопоказано.
Воздействие на костную ткань
В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника.
Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.
Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»).
При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Влияние на функцию почек и костную ткань у детей в возрасте от 12 до 18 лет
Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки удетей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношение польза/риск лечения, принятие решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.
Контроль функции почек
Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).
Ведение пациентов с нарушением функции почек
Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявление необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение и риск нефротоксичности
Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).
Нарушение функции почек
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.
Воздействие на костную ткань
Тенофовир может стать причиной снижения МПК. Влияние связанного с тенофовиром изменения МПК на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).
При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Заболевание печени
Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.
Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и количеством баллов > 9 по классификации Чайльд-Пью ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита
Обострение во время лечения
Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»), У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения
Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D
Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С и D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В
В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ране была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром, см. выше «Обострение гепатита»
Лактоацидоз
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозидов, для тенофовира является низким. Но, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно, лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном- альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения
Invitro и invivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, должны находиться под тщательными клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.
Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты и боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пациенты пожилого возраста
Тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной лакированной и пленки ПВХ или пленки композитной ПВХ/ПВДХ.
По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше
25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ЗАО «БИОКАД»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Тенофовир инструкция
Инструкция по применению. Противопоказания и форма выпуска.
ИНСТРУКЦИЯ
по применению препарата
Тенофовир
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Фармакотерапевтическая группа
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество : тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг.
вспомогательные вещества : кроскармеллоза натрия 40,0 мг, лактозы моногидрат 153,3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 133,3 мг, крахмал прежелатинизированный 33,3 мг, магния стеарат 6,7 мг.
оболочка: пленочное покрытие 32,0 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 38,60 %, титана диоксид (Е171) 28,98 %, тальк 17,50 %, полиэтиленгликоль 10,90 %, лецитин 3,00 %, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) 1,00 %, алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (Е110) 0,02 %.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и ɣ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ
Активность против ВИЧ in vitro
Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (ЕС50 – 50 % эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л – против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и О, а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50 % эффективной концентрацией ЕС50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.
Активность против ВГВ
Активность против ВГВ in vitro
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значение ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значение СС50 (50 % цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой К65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию К65R.
В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутации, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.
Резистентность ВГВ
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7 – 3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6 – 6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9 – 10 раз большую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру, величины EC50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.
Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vitro в тенофовир и формальдегид.
Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент – тенофовира дифосфат.
Всасывание
После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира.
Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл, соответственно.
Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax – приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение
После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYР450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYР3А4, CYР2D6, CYР2С9, CYР2Е1 или CYP1А1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1А1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1А1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.
Выведение
Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 – 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).
Линейность/нелинейность
Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазон от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол
Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.
Раса
Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.
Дети
ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Cmax и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг·ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарата.
Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.
У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.
Нарушение функции почек
Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы
300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК ˃ 80 мл/мин, легкое нарушение – если КК составляет 50 – 79 мл/мин, умеренно выраженное нарушение – при КК 30 – 49 мл/мин и тяжелое нарушение – при КК 10 – 29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК ˃ 80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК ˂ 10 мл/мин), которым был необходимым гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивалось в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0-48h 42857 нг·ч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат был изменен у взрослых пациентов с КК ˂ 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе.
Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК ˂ 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.
Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.
Нарушение функции печени
Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайльд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печени 305 (24,8 %) нг/мл, и 2740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Внутриклеточная фармакокинетика
Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 часов.
Инфекция ВИЧ-1
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.
Гепатит В
Лечение хронического гепатита В у взрослых с:
· компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
· доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
декомпенсированным заболеванием печени.
Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.
· Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
· Детский возраст до 12 лет и масса тела ˂ 35 кг (эффективность и безопасность не установлены).
· Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
· Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).
Период лактации.
· Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
· Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
· У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо- галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью
· у пациентов с сахарным диабетом;
· у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
· у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
· у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
· у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);
· совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.
Фертильность
Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.
Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В.
Выбор препарата Тенофовир для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.
Взрослые
Рекомендованная доза препарата Тенофовир для лечения ВИЧ и хронического гепатита В
– 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Хронический гепатит В
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:
· Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-HBe) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.
· Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.
Дети от 12 до 18 лет
ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.
Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела ˂ 35 кг не установлены.
Пропущенная доза
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять тенофовир вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир, то еще 1 таблетку принимать не следует.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.
Нарушение функции почек
Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.
Взрослые
Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК ˂ 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовир необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК ˂ 50 мл/мин.
Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира один раз в сутки.
Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенофовир каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК ˂ 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. В связи с невозможностью осуществить коррекцию режима дозирования, применение препарата для пациентов этой группы противопоказано.
Дети
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без), если они прекратили прием препарата Тенофовир, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.
Краткие данные о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В
Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко – к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
ВИЧ-1: Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. раздел «Особые указания»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).
Гепатит В: Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее часто побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4 %).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).
Краткие сведения о побочных реакциях
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.
Клинические исследования ВИЧ-1
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила
фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.
Клинические исследования гепатита В
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени
Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).
В группе тенофовира 7 % пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями;
9 % пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/ дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата ˂ 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4 % (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13 % (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13 % (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0, 5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата
˂ 2 мг/дл.
На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13 % (6/45) в группе тенофовира, 11 % (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18 % (8/45) в группе тенофовира, 7 % (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (9/22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайльд – Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину
В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин- резистентных пациентов в течение 96 недель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
Гипофосфатемия1
Нечасто
Гипокалиемия1
Редко
Лактоацидоз3
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
Головокружение
Часто
Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
Диарея, рвота, тошнота
Часто
Боль в животе, вздутие, метеоризм
Нечасто
Панкреатит3
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Редко
Жировая дистрофия печени3, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто
Кожная сыпь
Редко
Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто
Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко
Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1, 2, миопатия1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто
Повышение креатинина
Редко
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто
Астения
Часто
Усталость
1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).
3 Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу.
Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В
Нарушение функции почек
Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).
ВИЧ – 1
Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).
Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансферазы (см. раздел «Особые указания»).
Гепатит В
Обострение гепатита во время лечения
В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение активности АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения
У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Хронический гепатит В
Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение минеральной плотности костей (МПК) наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В, Z – критерий МПК, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.
Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования взаимодействия проводилось только у взрослых.
На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.
Одновременное применение не рекомендовано
Тенофовир не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Диданозин
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).
Лекарственные средства, которые выводятся почками
Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно.
Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания).
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.
Общие
Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.
ВИЧ-1
Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит В
Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
— Тенофовир не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.
— Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
— Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых
Влияние на функцию почек
Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»).
Контроль функции почек
Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2 – 4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3 – 6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек
Если уровень фосфата в сыворотке крови ˂ 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до
˂ 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со сниженным КК до ˂ 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до ˂ 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности
Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.
Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции почек
Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК ˂ 80 мл/мин).
Взрослые пациенты с КК ˂ 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ
Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ˂ 30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, противопоказано.
Воздействие на костную ткань
В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника.
Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.
Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»).
При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Влияние на функцию почек и костную ткань у детей в возрасте от 12 до 18 лет
Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношение польза/риск лечения, принятие решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.
Контроль функции почек
Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).
Ведение пациентов с нарушением функции почек
Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови ˂ 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявление необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение и риск нефротоксичности
Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).
Нарушение функции почек
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел
«Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.
Воздействие на костную ткань
Тенофовир может стать причиной снижения МПК. Влияние связанного с тенофовиром изменения МПК на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).
При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Заболевание печени
Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.
Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и количеством баллов
˃ 9 по классификации Чайльд-Пью ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита Обострение во время лечения
Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения
Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D
Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С и D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В
В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ране была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром, см. выше «Обострение гепатита».
Лактоацидоз
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозидов, для тенофовира является низким. Но, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно, лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном- альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения
In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательными клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты и боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пациенты пожилого возраста
Тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.
Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами
Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует
проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной лакированной и пленки ПВХ.
По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту.
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.ИНСТРУКЦИЯ
по применению препарата
Тенофовир
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Фармакотерапевтическая группа
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество : тенофовира дизопроксила фумарат 300,0 мг.
вспомогательные вещества : кроскармеллоза натрия 40,0 мг, лактозы моногидрат 153,3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 133,3 мг, крахмал прежелатинизированный 33,3 мг, магния стеарат 6,7 мг.
оболочка: пленочное покрытие 32,0 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 38,60 %, титана диоксид (Е171) 28,98 %, тальк 17,50 %, полиэтиленгликоль 10,90 %, лецитин 3,00 %, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) 1,00 %, алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (Е110) 0,02 %.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и ɣ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ
Активность против ВИЧ in vitro
Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (ЕС50 – 50 % эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л – против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и О, а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50 % эффективной концентрацией ЕС50 в 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.
Активность против ВГВ
Активность против ВГВ in vitro
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значение ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значение СС50 (50 % цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой К65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применение тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию К65R.
В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутации, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом.
Резистентность ВГВ
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных моделях, варианты ВГВ экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,7 – 3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6 – 6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещение rtA181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9 – 10 раз большую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру, величины EC50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.
Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vitro в тенофовир и формальдегид.
Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент – тенофовира дифосфат.
Всасывание
После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира.
Cmax, AUC и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл, соответственно.
Максимальная концентрация тенофовира наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов при его приеме с пищей. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax – приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение
После внутривенного применения равновесная концентрация распределения тенофовира оценивалась, приблизительно, в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYР450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYР3А4, CYР2D6, CYР2С9, CYР2Е1 или CYP1А1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1А1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1А1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.
Выведение
Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 – 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что секреция канальцами является важной частью выведения тенофовира. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3, и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).
Линейность/нелинейность
Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазон от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол
Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значительного воздействия по половому принципу.
Раса
Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.
Дети
ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (возраст от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Cmax и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг·ч/мл, соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы 300 мг тенфовира дизопроксила фумарата.
Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у детей (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата в режиме один раз в сутки.
У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата не проводились.
Нарушение функции почек
Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы
300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК ˃ 80 мл/мин, легкое нарушение – если КК составляет 50 – 79 мл/мин, умеренно выраженное нарушение – при КК 30 – 49 мл/мин и тяжелое нарушение – при КК 10 – 29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК ˃ 80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК ˂ 10 мл/мин), которым был необходимым гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивалось в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0-48h 42857 нг·ч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат был изменен у взрослых пациентов с КК ˂ 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе.
Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с КК ˂ 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.
Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.
Нарушение функции печени
Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайльд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренным нарушением функции печени 305 (24,8 %) нг/мл, и 2740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Внутриклеточная фармакокинетика
Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином, — примерно 10 часов.
Инфекция ВИЧ-1
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.
Гепатит В
Лечение хронического гепатита В у взрослых с:
· компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
· доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
декомпенсированным заболеванием печени.
Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.
· Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
· Детский возраст до 12 лет и масса тела ˂ 35 кг (эффективность и безопасность не установлены).
· Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
· Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).
Период лактации.
· Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
· Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
· У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо- галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью
· у пациентов с сахарным диабетом;
· у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);
· у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
· у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
· у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);
· совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.
Фертильность
Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.
Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В.
Выбор препарата Тенофовир для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.
Взрослые
Рекомендованная доза препарата Тенофовир для лечения ВИЧ и хронического гепатита В
– 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Хронический гепатит В
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:
· Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-HBe) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.
· Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.
Дети от 12 до 18 лет
ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой.
Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена.
Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела ˂ 35 кг не установлены.
Пропущенная доза
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять тенофовир вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир, то еще 1 таблетку принимать не следует.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.
Нарушение функции почек
Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма.
Взрослые
Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК ˂ 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовир необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК ˂ 50 мл/мин.
Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира один раз в сутки.
Нарушение функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенофовир каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК ˂ 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. В связи с невозможностью осуществить коррекцию режима дозирования, применение препарата для пациентов этой группы противопоказано.
Дети
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей инфекцией ВИЧ или без), если они прекратили прием препарата Тенофовир, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.
Краткие данные о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В
Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко – к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»).
ВИЧ-1: Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактоацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия (см. раздел «Особые указания»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).
Гепатит В: Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее часто побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4 %).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).
Краткие сведения о побочных реакциях
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.
Клинические исследования ВИЧ-1
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила
фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель.
Клинические исследования гепатита В
Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288-недельного беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени
Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовир (n = 45), или энтекавир (n = 22).
В группе тенофовира 7 % пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями;
9 % пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/ дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата ˂ 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4 % (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13 % (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13 % (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0, 5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата
˂ 2 мг/дл.
На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13 % (6/45) в группе тенофовира, 11 % (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14 % (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18 % (8/45) в группе тенофовира, 7 % (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9 % (9/22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайльд – Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину
В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин- резистентных пациентов в течение 96 недель получали тенофовир (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовир (n = 139), новых побочных реакций выявлено не было.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто
Гипофосфатемия1
Нечасто
Гипокалиемия1
Редко
Лактоацидоз3
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
Головокружение
Часто
Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто
Диарея, рвота, тошнота
Часто
Боль в животе, вздутие, метеоризм
Нечасто
Панкреатит3
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Редко
Жировая дистрофия печени3, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто
Кожная сыпь
Редко
Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто
Рабдомиолиз1, мышечная слабость1
Редко
Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1, 2, миопатия1
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто
Повышение креатинина
Редко
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто
Астения
Часто
Усталость
1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).
3 Для получения дополнительной информации, обратитесь к представленному ниже разделу.
Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В
Нарушение функции почек
Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).
ВИЧ – 1
Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом, было замечено, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).
Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансферазы (см. раздел «Особые указания»).
Гепатит В
Обострение гепатита во время лечения
В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение активности АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥ 2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения
У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Хронический гепатит В
Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение минеральной плотности костей (МПК) наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В, Z – критерий МПК, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности, при необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия.
Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования взаимодействия проводилось только у взрослых.
На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.
Одновременное применение не рекомендовано
Тенофовир не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Диданозин
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и таблицу 2).
Лекарственные средства, которые выводятся почками
Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, принимаемых одновременно.
Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания).
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.
Общие
Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.
ВИЧ-1
Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит В
Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
— Тенофовир не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир.
— Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
— Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых
Влияние на функцию почек
Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»).
Контроль функции почек
Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2 – 4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3 – 6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек
Если уровень фосфата в сыворотке крови ˂ 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до
˂ 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со сниженным КК до ˂ 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до ˂ 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности
Необходимо избегать применение тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.
Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нарушение функции почек
Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК ˂ 80 мл/мин).
Взрослые пациенты с КК ˂ 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ
Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ˂ 30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, противопоказано.
Воздействие на костную ткань
В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника.
Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.
Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»).
При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Влияние на функцию почек и костную ткань у детей в возрасте от 12 до 18 лет
Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношение польза/риск лечения, принятие решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.
Контроль функции почек
Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).
Ведение пациентов с нарушением функции почек
Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови ˂ 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявление необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение и риск нефротоксичности
Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше).
Нарушение функции почек
Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел
«Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.
Воздействие на костную ткань
Тенофовир может стать причиной снижения МПК. Влияние связанного с тенофовиром изменения МПК на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).
При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Заболевание печени
Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.
Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и количеством баллов
˃ 9 по классификации Чайльд-Пью ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита Обострение во время лечения
Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения
Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D
Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С и D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В
В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ране была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром, см. выше «Обострение гепатита».
Лактоацидоз
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактоацидоза, как эффекта влияния препаратов из класса аналогов нуклеозидов, для тенофовира является низким. Но, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно, лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном- альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения
In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательными клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты и боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пациенты пожилого возраста
Тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.
Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами
Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует
проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой печатной лакированной и пленки ПВХ.
По 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту.
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Активное вещество: тенофовир (tenofovir)
Rec.INN зарегистрированное ВОЗ
Лекарственная форма
 |
Тенофовир |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 30, 60 или 100 шт. рег. №: ЛП-003324 от 23.11.15 — Действующее |
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тенофовир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном срезе — белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| тенофовир дизопроксил фумарат | 300 мг |
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 40 мг, лактозы моногидрат — 153.3 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 133.3 мг, крахмал прежелатинизированный — 33.3 мг, магния стеарат — 6.7 мг.
Состав оболочки: пленочное покрытие — 32 мг, в т.ч. поливиниловый спирт — 38.6%, титана диоксид (Е171) — 28.98%, тальк — 17.5%, полиэтиленгликоль — 10.9%, лецитин — 3%, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) — 1%, алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (E110) — 0.02%.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки контурные ячейковые (10) — пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Фармако-терапевтическая группа: Противовирусное [ВИЧ] средство
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы. Тенофовир in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, встраиваясь в молекулу вирусной ДНК и нарушая синтез цепочки ДНК. Тенофивир является слабым ингибитором ДНК-полимераз α, β и митохондриальной ДНК-полимеразы γ млекопитающих.
Фармакокинетика
При приеме натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25% и до 40% (во время еды); улучшается при приеме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира прием пищи не оказывает. После однократного прием внутрь в дозе 300 мг Cmax в сыворотке крови достигается через 1±0.4 ч. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. T1/2 из клетки > 60 ч.
После однократного приема внутрь T1/2 тенофовира составляет приблизительно 17 ч. После многократного приема внутрь в дозе 300 мг 1 раз/сут (в условиях приема не натощак), 32±10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 ч. Тенофовир выводится почками, путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Показания активных веществ препарата Тенофовир
Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых.
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендованная доза — 300 мг 1 раз/сут.
У пациентов с почечной недостаточностью при КК 30-49 мл/мин — по 300 мг каждые 48 ч; при КК 10-29 мл/мин — по 300 мг каждые 72-96 ч. У пациентов, находящихся на гемодиализе — 300 мг каждые 7 дней после завершения сеанса диализа.
Побочное действие
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипофосфатемия; редко — лактацидоз; возможно — гипокалиемия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — метеоризм; редко — панкреатит, повышение активности трансаминаз; очень редко — гепатит; возможно — стеатоз печени.
Со стороны костно-мышечной системы: возможно — рабдомиолиз, остеомаляция, мышечная слабость, миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — острая почечная недостаточность, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони), гиперкреатининемия; очень редко — острый тубулярный некроз; частота неизвестна — нефрит (включая острый интерстициальный), нефрогенный несахарный диабет.
Прочие: очень часто — головокружение; редко — сыпь; очень редко — диспноэ, астения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к тенофовиру.
Применение при беременности и кормлении грудью
При необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода. В связи с выявленными изменениями костной ткани на фоне применения тенофовира, и ограниченным опытом применения рекомендуется с осторожностью применять тенофовир при беременности.
Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять тенофовир при почечной недостаточности с КК менее 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. При КК менее 30 мл/мин не рекомендуется применять тенофовир; при необходимости применения следует тщательно контролировать функцию почек и скорректировать интервал между введением препарата.
Впервые возникшая или прогрессирующая почечная недостаточность может привести к острой почечной недостаточности и синдрому Фанкони. Необходимо определение КК перед началом лечения тенофовиром. Необходим контроль клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития или прогрессирования почечной недостаточности. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами.
Особые указания
С осторожностью следует применять тенофовир при почечной недостаточности с КК менее 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. При КК менее 30 мл/мин не рекомендуется применять тенофовир; при необходимости применения следует тщательно контролировать функцию почек и скорректировать интервал между введением препарата.
Впервые возникшая или прогрессирующая почечная недостаточность может привести к острой почечной недостаточности и синдрому Фанкони. Необходимо определение КК перед началом лечения тенофовиром. Необходим контроль клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития или прогрессирования почечной недостаточности. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами.
Необходимо исключать применение тенофовира одновременно с комбинированными противовирусными препаратами, в состав которых входит тенофовир и адефовира депивоксил.
Тенофовир следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов.
При применении тенофовира возможно развитие синдрома Фанкони, сопровождающегося гипофосфатемией, гипоурикемией, протеинурией, нормогликемической глюкозурией; в некоторых случаях может развиться острая почечная недостаточность. На ранних стадиях течение может быть бессимптомным, либо сопровождаться миалгиями; в большинстве случаев симптомы исчезают при прекращении приема тенофовира. К факторам риска относятся низкую массу тела, наличие заболеваний почек на момент начала терапии. Частота развития нефротоксичных побочных эффектов крайне низкая у пациентов с исходно нормальной функцией почек.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении тенофовира с диданозином концентрация диданозина в плазме крови увеличивается (данная комбинация не рекомендуется; при необходимости комбинированной терапии дозу диданозина следует уменьшить).
При совместном применении происходить уменьшение концентрации в плазме крови атазанавира и увеличение концентрации тенофовира. Необходимо применять тенофовир с атазанавиром только с дополнительным усилением действия последнего ритонавиром.
При совместном применении комбинации лопинавир/ритонавир с тенофовиром концентрация тенофовира в плазме крови увеличивается.
Дарунавир увеличивает концентрацию тенофовира на 20-25%. При данной комбинации дарунавир и тенофовир следует применять в стандартных дозах, при этом необходимо тщательно мониторировать нефротоксическое действие тенофовира. Тенофовир в основном выводится из организма почками. При совместном применении тенофовира с препаратами, которые уменьшают функцию почек или подавляют/прекращают активную тубулярную секрецию, возможно увеличение сывороточную концентрацию тенофовира и/или увеличить концентрации других препаратов, которые выводятся почками.
Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате этого повышается концентрация тенофовира в плазме крови (необходимо клиническое наблюдение для контроля возможных побочных эффектов).
Нефротоксичные препараты способны повышать концентрацию тенофовира в плазме.
Информация взята на сайте: https://www.vidal.ru/drugs/tenofovir__45115