Спирива синонимы

Информация о групповых и нозологических аналогах предназначена
только для
специалистов.

Групповые и нозологические аналоги не являются полными аналогами препаратов, решение об их использовании может быть принято только специалистом при назначении терапии в отсутствие препаратов первой линии.

Групповые аналоги: 16

	Название		Форма выпуска	Владелец рег. уд.
	Атровент®		Р-р д/ингаляций 250 мкг/1 мл: фл. 20 мл с капельницей рег. №: ЛП-(000272)-(РГ-RU ) от 10.06.21 Предыдущий рег. №: П N015913/01	BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL (Германия) Произведено: ISTITUTO de ANGELI (Италия) контакты: БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГмбХ (Германия)
	Атровент® Н		Аэрозоль д/ингаляций дозированный 20 мкг/1 ингаляционная доза: баллончик 10 мл (200 доз) с дозир. клапаном и мундштуком рег. №: П N014363/01 от 14.03.08	BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL (Германия) Произведено: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA (Германия) контакты: БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГмбХ (Германия)
	Бретарис® Дженуэйр®		Порошок д/ингаляций дозированный 322 мкг/1 доза: ингаляторы 30 доз 1 шт. или 60 доз 1 или 3 шт. рег. №: ЛП-003216 от 23.09.15 Дата перерегистрации: 24.09.20	ASTRAZENECA UK (Великобритания) Произведено: INDUSTRIAS FARMACEUTICAS ALMIRALL (Испания)
	Ипраспир®		Аэрозоль д/ингаляций дозированный 20 мкг/доза: 200 или 250 доз баллоны рег. №: ЛП-006232 от 02.06.20	Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга (Россия)
	Ипратропиум		Р-р д/ингаляций 0.25 мг/мл: фл. 20 мл 1 шт. рег. №: ЛП-006476 от 24.09.20	ПСК ФАРМА (Россия)
	Ипратропиум		Р-р д/ингаляций 250 мкг/1 мл: фл. 20 мл 1 шт. рег. №: ЛП-003139 от 11.08.15	НАТИВА (Россия)
	Ипратропиум Стери-Неб		Р-р д/ингаляций 250 мкг/1 мл: амп. 1 мл или 2 мл 20, 30 или 60 шт. рег. №: ЛСР-005420/10 от 10.06.10	NORTON HEALTHCARE (Великобритания) Выступающий под торговой маркой: IVAX Pharmaceuticals UK (Великобритания) Произведено: IVAX Pharmaceuticals UK (Великобритания) контакты: ТЕВА (Израиль)
	Ипратропиум Фортива		Раствор д/ингаляций 0.25 мг/мл рег. №: ЛП-008526 от 01.09.22	ФОРТИВА МЕД (Республика Беларусь)
	Ипратропиум Эйр		Аэрозоль д/ингал. дозир. 20 мкг/доза: 200 доз баллоны рег. №: ЛП-007385 от 10.09.21	ПСК ФАРМА (Россия)
	Ипратропиум-Аэронатив		Аэрозоль д/ингал. дозир. 20 мкг/1 доза: баллон 200 доз рег. №: ЛП-003125 от 30.07.15 Дата перерегистрации: 18.02.16	НАТИВА (Россия) Произведено: НАТИВА (Россия) или ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА (Россия)
	Ипратропия бромид		Аэрозоль д/ингаляций дозир. 20 мкг/доза рег. №: ЛП-008612 от 12.10.22	КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия)
	Ипратропия бромид		Р-р д/ингаляций 0.25 мг/мл: фл. 20 мл, 25 мл, 30 мл или 50 мл 1 шт. рег. №: ЛП-006535 от 23.10.20	КИРОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия)
	Респинекс®		Капс. с порошком д/ингаляций 50 мкг: 30 шт. в комп. с устройством д/ингаляций рег. №: ЛП-(000743)-(РГ-RU ) от 04.05.22	ПСК ФАРМА (Россия)
	Сибри® Бризхалер®		Капс. с порошком д/ингаляций 50 мкг: 6, 10, 12, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 54, 90, 96, 150, 160 или 250 шт. в компл. с устройством д/ингаляций (бризхалером) рег. №: ЛП-002244 от 23.09.13 Дата перерегистрации: 24.09.18	NOVARTIS PHARMA (Швейцария) Произведено: NOVARTIS PHARMA STEIN (Швейцария) Первичная упаковка: NOVARTIS FARMACEUTICA (Испания) Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: NOVARTIS PHARMA STEIN (Швейцария) или NOVARTIS FARMACEUTICA (Испания) или НОВАРТИС НЕВА (Россия)
	Трувент		Аэрозоль д/ингал. дозированный 40 мкг/доза: баллон 200 доз рег. №: П N015254/01 от 12.12.08	CIPLA (Индия)
	Трувент		Аэрозоль д/ингал. дозированный 80 мкг/доза: баллон 200 доз рег. №: П N015254/01 от 12.12.08	CIPLA (Индия)

Нозологические аналоги: 11

	Название		Форма выпуска	Владелец рег. уд.
	Буденит Стери-Неб		Сусп. д/ингаляций дозированная 250 мкг/1 мл: амп. 2 мл 20 или 60 шт. рег. №: ЛСР-004200/10 от 13.05.10 Дата перерегистрации: 24.07.19 Сусп. д/ингаляций дозированная 500 мкг/1 мл: амп. 2 мл 20 или 60 шт. рег. №: ЛСР-004200/10 от 13.05.10 Дата перерегистрации: 24.07.19	NORTON HEALTHCARE (Великобритания) Выступающий под торговой маркой: IVAX Pharmaceuticals UK (Великобритания) Произведено: NORTON HEALTHCARE (Великобритания) контакты: ТЕВА (Израиль)
	Будесонид Изихейлер		Порошок д/ингал. дозированный 200 мкг/1 доза: ингалятор 200 доз рег. №: ЛС-002227 от 20.10.11 Дата перерегистрации: 23.05.18	ORION CORPORATION ORION PHARMA (Финляндия) Произведено: ORION CORPORATION ORION PHARMA (Финляндия) Упаковано: ФАРМАКОР ПРОДАКШН (Россия) или ORION CORPORATION ORION PHARMA (Финляндия) контакты: ОРИОН КОРПОРЕЙШН ОРИОН ФАРМА (Финляндия)
	Будесонид-натив		Р-р д/ингаляций 250 мкг/1 мл: фл. 2.2 мл 10 шт. рег. №: Р N002275/02 от 21.05.08 Дата перерегистрации: 08.10.19 Р-р д/ингаляций 500 мкг/1 мл: фл. 2.2 мл 10 шт. рег. №: Р N002275/02 от 21.05.08 Дата перерегистрации: 08.10.19	ФАРМСТАНДАРТ-УфаВИТА (Россия) Произведено: ФАРМСТАНДАРТ-УфаВИТА (Россия) или НАТИВА (Россия)
	Пульмибуд		Сусп. д/ингаляций дозированная 250 мкг/мл: 2 мл амп. 20 шт. рег. №: ЛП-005065 от 24.09.18 Сусп. д/ингаляций дозированная 500 мкг/мл: 2 мл амп. 20 шт. рег. №: ЛП-005065 от 24.09.18	Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН (Россия) Произведено: GENETIC (Италия) Упаковано: GENETIC (Италия) или Pharmaceutical Works «POLPHARMA» (Польша)
	Пульмикорт®		Сусп. д/ингал. дозированная 0.5 мг/1 мл: контейнеры 2 мл 20 шт. рег. №: П N013826/01 от 14.09.07 Дата перерегистрации: 25.03.21 Сусп. д/ингал. дозированная 0.25 мг/1 мл: контейнеры 2 мл 20 шт. рег. №: П N013826/01 от 14.09.07 Дата перерегистрации: 25.03.21	ASTRAZENECA (Швеция) Произведено и расфасовано: ASTRAZENECA (Швеция) Упаковка и выпускающий контроль качества: ASTRAZENECA (Швеция) или АСТРАЗЕНЕКА ИНДАСТРИЗ (Россия) контакты: АстраЗенека Фармасьютикалз ООО (Россия)
	Пульмикорт® Турбухалер®		Порошок д/ингал. дозир. 100 мкг/1 доза: турбухалер 200 доз рег. №: П N013849/01 от 28.09.11 Порошок д/ингал. дозир. 200 мкг/1 доза: турбухалер 100 или 200 доз рег. №: П N013849/01 от 28.09.11	ASTRAZENECA (Швеция) контакты: АстраЗенека Фармасьютикалз ООО (Россия)
	Респинид®		Капс. с порошком д/ингал. 100 мкг/доза: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-005568 от 03.06.19 Дата перерегистрации: 05.08.19 Капс. с порошком д/ингал. 200 мкг/доза: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-005568 от 03.06.19 Дата перерегистрации: 05.08.19	ПСК ФАРМА (Россия) Произведено: SAVA HEALTHCARE (Индия)
	Респинид®		Капс. с порошком д/ингал. 400 мкг/доза: 30, 60 или 120 шт. рег. №: ЛП-005568 от 03.06.19 Дата перерегистрации: 05.08.19	ПСК ФАРМА (Россия) Произведено: SAVA HEALTHCARE (Индия)
	Респинид®		Р-р д/ингаляций 0.25 мг/мл: 2 мл фл. 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-006812 от 01.03.21 Р-р д/ингаляций 0.5 мг/мл: 2 мл фл. 10 или 20 шт. рег. №: ЛП-006812 от 01.03.21	ПСК ФАРМА (Россия)
	Фликсотид®		Аэрозоль д/ингал. дозированный 50 мкг/1 доза: ингалятор 120 доз рег. №: П N015734/01 от 18.05.09 Аэрозоль д/ингал. дозированный 125 мкг/1 доза: ингаляторы 60 доз или 120 доз рег. №: П N015734/01 от 18.05.09 Аэрозоль д/ингал. дозированный 250 мкг/1 доза: ингаляторы 60 доз или 120 доз рег. №: П N015734/01 от 18.05.09 Аэрозоль д/ингал. дозированный 250 мкг/1 доза: ингаляторы 60 или 120 доз рег. №: П N015734/01 от 18.05.09	ГлаксоСмитКляйн Трейдинг (Россия) Произведено: Glaxo Wellcome (Испания) или GlaxoSmithKline Pharmaceuticals (Польша) контакты: ГлаксоСмитКляйн Трейдинг АО (Россия)
	Флутиказон Эйр		Аэрозоль д/ингаляций дозир. 50 мкг/доза рег. №: ЛП-008141 от 11.05.22 Аэрозоль д/ингаляций дозир. 125 мкг/доза рег. №: ЛП-008141 от 11.05.22 Аэрозоль д/ингаляций дозир. 250 мкг/доза рег. №: ЛП-008141 от 11.05.22	ПСК ФАРМА (Россия)

Спирива Респимат — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-000890

Торговое название:

Спирива^® Респимат^®

Международное название:

тиотропия бромид

Химическое название:

(1R, 2R, 4S, 5S, 7S)-7-[2-Гидрокси-2,2-ди-(2-тиенил)ацетокси]-9,9-диметил-3-окса-9- азониатрицикло [3.3.1.02,4] нонан бромид моногидрат

Лекарственная форма:

раствор для ингаляций

Состав:

Одна ингаляционная доза содержит
Активное вещество: тиотропий — 2,5 мкг (соответственно тиотропия бромид моногидрат -3,1235 мкг).
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид — 1,105 мкг, динатрия эдетат — 1,105 мкг, хлористоводородная кислота 1М до рН 2,8 — 3,0, вода — до 11,05 мг.

Описание:

прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор в картридже вместимостью 4,5 мл, помещенном в алюминиевый цилиндр.

Фармакотерапевтическая группа:

М-холиноблокатор

Код АТХ:

R03BB04

Фармакологические свойства

Тиотропия бромид — антимускариновый препарат длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Препарат обладает одинаковым сродством к Ml — M5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования M3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от M3-рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропий бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от M2-рецепторов происходит быстрее, чем от M3-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении M3 подтипа рецепторов над M2-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В клинических исследованиях было показано, что применение препарата Спирива Респимат один раз в день приводит к значительному улучшению (по сравнению с плацебо) функции легких (объем форсированного выдоха за 1 секунду ОФВ1 и форсированная жизненная емкость легких ФЖЕЛ) в течение 30 минут после использования первой дозы. Улучшение функции легких сохраняется в течение 24 часов при равновесной концентрации.

Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение одной недели. Спирива Респимат значительно улучшал утреннюю и вечернюю пиковую объемную скорость выдоха (ПОСВ), измеренную больными. Применение препарата Спирива Респимат приводило к уменьшению (по сравнению с плацебо) использования бронходилататора в качестве средства скорой помощи. Бронходилатирующий эффект препарата сохраняется на протяжении 48 недель применения препарата; признаков привыкания не отмечается.

Анализ комбинированных данных двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, перекрестных клинических исследований показал, что бронходилатирующий эффект препарата Спирива Респимат (5 мкг) после 4-недельного периода лечения был в количественном отношении выше, чем эффект препарата СПИРИВА (18 мкг).

В долгосрочных (12-месячных) исследованиях было установлено, что Спирива Респимат значительно уменьшает одышку; улучшает качество жизни; снижает психосоциальное воздействие ХОБЛ и увеличивает активность.

Препарат Спирива Респимат достоверно улучшал общее состояние здоровья (общий балл) по сравнению с плацебо к концу двух 12-месячных исследований, это различие сохранялось на протяжении всего периода лечения; препарат Спирива Респимат значительно уменьшал число обострений ХОБЛ, и увеличивал период до момента первого обострения по сравнению с плацебо.

Доказано, что Спирива Респимат уменьшает риск обострения ХОБЛ и значительно снижает количество случаев госпитализации.

При ретроспективном анализе отдельных клинических исследований было замечено статистически недостоверное увеличение, по сравнению с плацебо, количества случаев смерти у пациентов с нарушениями ритма сердца. Однако эти данные статистически не подтверждены и могут быть связаны с заболеванием сердца.

В клинических исследованиях у пациентов, страдающих бронхиальной астмой и продолжающих испытывать симптомы заболевания, несмотря на поддерживающую терапию ингаляционным кортикостероидом, в том числе в комбинации с длительно-действующим агонистом бета₂— адренорецепторов, было установлено, что добавление препарата Спирива Респимат к поддерживающей терапии приводило к достоверному улучшению функции легких по сравнению с плацебо, значительно уменьшало число серьезных обострений и периодов ухудшения симптомов бронхиальной астмы, и увеличивало период до первого их наступления, приводило к достоверному улучшению качества жизни и увеличению числа пациентов с положительным ответом на поддерживающую терапию. Бронходилатирующий эффект препарата сохранялся на протяжении 1 года применения, признаков привыкания не отмечалось.

Фармакокинетика
Тиотропия бромид — четвертичное производное аммония, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид выпускается в виде раствора для ингаляций, который применяется с помощью ингалятора РЕСПИМАТ. Приблизительно 40 % от величины ингаляционной дозы осаждается в легких, остальное количество поступает в желудочно-кишечный тракт. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при использовании доз, превышающих рекомендуемые для лечения.

Всасывание
После ингаляции раствора молодыми здоровыми добровольцами установлено, что в системную циркуляцию поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Прием пищи не влияет на всасывание тиотропия бромида, в связи с тем, что он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5-7 минут после ингаляции. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 10,5 пг/мл и быстро снижается. Это указывает на мультикомпартментный тип распределения препарата. На стадии динамического равновесия базальная концентрация тиотропия в плазме крови составляет 1,6 пг/мл. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с бронхиальной астмой составляла 5,15 пг/мл и достигалась через 5 мин.

Распределение
Связывание препарата с белками плазмы составляет 72 %; объем распределения — 32 л/кг. Исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация
Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74 % субстанции тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20 % от дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом P450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов. Данный механизм может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP450 2D6 и 3A4, хинидин, кетоконазол и гестоден. Таким образом, CYP450 2D6 и 3A4 участвуют в метаболизме препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.

Выведение
Терминальный период полувыведения тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 часов у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с астмой эффективный период полувыведения после ингаляции составляет 34 ч.

Общий клиренс после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В стадии фармакокинетического равновесия у пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизменном виде с мочой через 24 часа после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема препарата один раз в день пациентами с ХОБЛ фармакокинетическое равновесие достигается на 7 день; при этом в дальнейшем не наблюдается аккумуляции.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после внутривенного применения, ингаляции сухого порошка и ингаляции раствора.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ и астмой старше 65 лет). Установлено, что у пациентов с бронхиальной астмой воздействие тиотропия бромида не зависит от возраста пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек
После ингаляционного применения тиотропия один раз в день в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и небольшими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUCo-6,ss на 1,8-30 % и Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек(клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и умеренными или значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия (площадь под кривой «концентрация/время» AUC_0-4ч увеличивалась на 82 %, а величина C_max увеличилась на 52 %) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с бронхиальной астмой и небольшими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия бромида не приводило к значительному увеличению воздействия в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Показания

Препарат Спирива Респимат показан:

— для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких; поддерживающей терапии при сохраняющейся одышке; улучшения качества жизни, нарушенного вследствие ХОБЛ, и снижения частоты обострений.
— в качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов с 6 лет с бронхиальной астмой, с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема, по крайней мере, ингаляционных глюкокортикостероидов; для уменьшения симптомов бронхиальной астмы, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря.

Противопоказания

Препарат Спирива Респимат противопоказан больным, у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к любому компоненту этого препарата, к атропину или его производным, например, ипратропию бромиду, окситропию бромиду.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данные о влиянии препарата Спирива Респимат на беременность ограничены. В доклинических исследованиях при изучении репродуктивной токсичности не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния препарата. В качестве меры предосторожности предпочтительнее воздержаться от использования препарата Спирива Респимат во время беременности.

Клинических данных о влияния тиотропия бромида у женщин, кормящих грудью, нет. Препарат не должен применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода и ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребенка.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет две ингаляции спрея из ингалятора РЕСПИМАТ (5 мкг/терапевтическая доза) один раз в день, в одно и то же время суток (см. «Инструкции по применению»).

При лечении бронхиальной астмы полный терапевтический эффект наступает через несколько дней.

У пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов с небольшими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 — 80 мл/мин) можно использовать препарат Спирива Респимат в рекомендуемой дозе.

Однако, использование препарата у пациентов с умеренными или значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) должно тщательно мониторироваться. ХОБЛ обычно не встречается у детей. Безопасность и эффективность препарата Спирива Респимат у детей до одного года не изучены.

Побочное действие

Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций могут быть обусловлены м-холиноблокирующими свойствами препарата.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и отдельных сообщений в течение пострегистрационного использования препарата.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Неуточненной частоты: дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головокружение.
Редко: бессонница.

Нарушения со стороны органа зрения
Редко: повышение внутриглазного давления, глаукома; нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: мерцательная аритмия; тахикардия (включая суправентрикулярную тахикардию), ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: кашель, фарингит, дисфония.
Редко: носовое кровотечение, бронхоспазм, ларингит.
Неуточненной частоты: синусит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: незначительная преходящая сухость слизистой оболочки глотки.
Нечасто: запор, кандидоз полости рта.
Редко: дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит.
Неуточненной частоты: стоматит, кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции
Нечасто: сыпь, зуд.
Редко: ангионевротический отек, крапивница.
Неуточненной частоты: гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Неуточненной частоты: припухлость суставов.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечасто: дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов).
Редко: инфекции мочевыводящих путей.

Передозировка

При применении высоких доз препарата возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10 — 40 мкг в день). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7 дня применения препарата. В шести долгосрочных исследованиях у пациентов с ХОБЛ при ингаляционном применении раствора тиотропия бромида в суточной дозе 10 мкг в течение 4 — 48 недель не наблюдалось существенных нежелательных явлений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Хотя специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими препаратами для лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, кромоны, анти-IgE препараты, при этом клинических признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Совместное применение с длительнодействующими бета2-агонистами, ингаляционными глюкокортикостероидами и их комбинациями не влияет на действие тиотропия.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата Спирива Респимат с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Особые указания

Препарат Спирива Респимат, как бронходилататор, применяемый один раз в день для поддерживающего лечения, не должен применяться в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма или для устранения остро возникающих симптомов. В случае развития острого приступа используются быстродействующие Р2-агонисты.

Препарат Спирива Респимат не должен использоваться для лечения бронхиальной астмы в качестве терапии первой линии. Пациентам следует рекомендовать на фоне приема препарата Спирива Респимат продолжать противовоспалительную терапию (например, ингаляционными глюкокортикостероидами), даже если симптомы уменьшатся.

После применения препарата могут развиваться немедленные реакции повышенной чувствительности.

Ингаляция препарата может вызывать бронхоспазм.

При умеренной или выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) прием препарата следует вести под тщательным наблюдением, как и при приеме всех лекарственных препаратов, экскретируемых преимущественно почками.

Пациенты должны быть ознакомлены с инструкцией по применению. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, отек конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Препарат Спирива Респимат не должен использоваться чаще, чем один раз в день.

Картриджи Спиривы должны использоваться только с ингалятором Респимат.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Форма выпуска

Раствор для ингаляций 2,5 мкг/доза
Ингалятор Респимат^® в комплекте с картриджем вместимостью 4,5 мл, помещенным в алюминиевый цилиндр. Ингалятор и цилиндр с картриджем с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Использовать в течение 3 месяцев после первой ингаляции.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Владелец Регистрационного удостоверения:

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ
Бингер штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Производитель:

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ
Бингер штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Берингер Ингельхайм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр.3

Инструкция по применению

Введение
Прочитайте эти Инструкции по применению перед началом использования препарата Спирива Респимат.
Вам нужно будет использовать этот ингалятор только ОДИН РАЗ В ДЕНЬ. Каждый раз при применении его делайте ДВЕ ИНГАЛЯЦИИ.

Как хранить ингалятор Спирива Респимат

• Храните Спирива Респимат в недоступном для детей месте
• Не замораживайте Спирива Респимат
• Если ингалятор Спирива Респимат не использовался более 7 дней, направьте его перед применением вниз и нажмите один раз на кнопку подачи дозы
• Если ингалятор Спирива Респимат не использовался более 21 дня, повторите шаги 4-6 из раздела «Подготовка к первому использованию» до появления облачка аэрозоля. Затем повторите шаги 4-6 еще три раза.
• Не используйте ингалятор Спирива Респимат после окончания срока годности.
• Не трогайте прокалывающий элемент внутри прозрачной гильзы.

Как ухаживать за Вашим ингалятором Спирива Респимат
Очищайте мундштук, включая металлическую часть мундштука, влажной тряпочкой или тканью, по меньшей мере один раз в неделю.
Любое незначительное изменение цвета мундштука не влияет на работу Вашего ингалятора Спирива Респимат.

Как определить, когда нужен новый ингалятор Спирива Респимат

• Ваш ингалятор Спирива Респимат содержит 60 ингаляционных доз (т.е. 30 терапевтических доз) при условии применения в соответствии с указаниями (две ингаляционные дозы один раз в день).
• Индикатор доз показывает, сколько примерно доз еще осталось.
• Когда индикатор доз покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляционных доз).
• Когда индикатор доз ингалятора достигнет конца красной шкалы, ингалятор Спирива Респимат автоматически заблокируется — больше не может быть получено ни одной ингаляционной дозы (поворот прозрачной гильзы будет невозможен).
• Через три месяца после первого использования Спирива Респимат следует выбросить, даже если он полностью не использован.

Подготовка к первому использованию

1. Снимите прозрачную гильзу

• Держите колпачок закрытым.
• Нажмите стопорную кнопку и сильно потяните при этом другой рукой за прозрачную гильзу.
  

2. Вставьте картридж

• Вставьте картридж узким концом в ингалятор.
• Поставьте ингалятор дном картриджа на твердую поверхность и сильно нажмите на него, пока картридж не встанет на место со щелчком.
  

3. Установите на местопрозрачную гильзу

• Установите прозрачную гильзу на место до щелчка.
  

4. Поверните

• Держите колпачок закрытым.
• Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, пока не раздастся щелчок (пол-оборота).
  

5. Откройте

• Откройте колпачок до упора.
  

6. Нажмите

• Направьте ингалятор вниз.
• Нажмите кнопку подачи дозы.
• Закройте колпачок.
• Повторите шаги 4-6 до появления облачка аэрозоля.
• После появления облачка аэрозоля повторите шаги 4-6 еще три раза.
  

Ежедневное применение

Поверните

• Держите колпачок закрытым.
• Поверните прозрачную гильзу в направлении, указанном стрелками на этикетке, до щелчка (пол-оборота).
  

Откройте

• Откройте колпачок до упора.
  

Нажмите

• Сделайте медленный полный выдох.
• Обхватите мундштук губами, не перекрывая воздухозаборники.
• Делая медленный, глубокий вдох через рот, нажмите кнопку подачи дозы и продолжайте делать вдох.
• Задержите дыхание примерно на 10 секунд или так долго, как Вы можете.
• Для получения второй ингаляционной дозы повторите: Поверните, Откройте, Нажмите.
  

Ответы на часто задаваемые вопросы
1. Сложно установить картридж на необходимую глубину.
Вы случайно повернули прозрачную гильзу до установки картриджа? Откройте колпачок, нажмите на кнопку подачи дозы, затем вставьте картридж.
Вы вставляете картридж широким концом? Вставьте картридж узким концом в ингалятор.

2. Не могу нажать на кнопку подачи дозы.
Повернули ли Вы прозрачную гильзу? Если нет, поверните прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).
Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спирива Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спирива Респимат.

3. Не могу повернуть прозрачную гильзу.
Вы уже повернули прозрачную гильзу? Если прозрачная гильза уже повернута, следуйте по шагам «Откройте» и «Нажмите» в разделе «Ежедневное применение» для получения ингаляционной дозы.
Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Ингалятор Спирива Респимат блокируется после выпуска 60 ингаляционных доз (30 терапевтических доз). Подготовьте и используйте новый ингалятор Спирива Респимат.

4. Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат достигает нуля слишком быстро.
Использовали ли Вы Спирива Респимат в соответствии с указаниями (две ингаляционные дозы один раз в день)? Препарата Спирива Респимат хватает на 30 дней при использовании двух ингаляций один раз в день.
Поворачивали ли Вы прозрачную гильзу до установки картриджа? Индикатор доз считает каждый поворот прозрачной гильзы вне зависимости от того, установлен картридж или нет.
Выпускали ли Вы ингаляционные дозы в воздух для проверки работы Спирива Респимат? После подготовки ингалятора к использованию не требуется ежедневной проверки ингаляции.
Вы установили картридж в использованный ингалятор Спирива Респимат? Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спирива Респимат.

5. Ингалятор Спирива Респимат выпускает ингаляционные дозы автоматически.
Был ли открыт колпачок когда Вы поворачивали прозрачную гильзу? Закройте колпачок, затем поверните прозрачную гильзу.
Нажимали ли Вы кнопку подачи дозы во время поворота прозрачной гильзы? Закройте колпачок так, чтобы кнопка подачи дозы была закрыта, затем поворачивайте прозрачную гильзу.
Останавливались ли Вы во время поворота прозрачной гильзы, до звука щелчка? Поворачивайте прозрачную гильзу одним непрерывным движением до щелчка (пол-оборота).

6. Ингалятор Спирива Респимат не выпускает ингаляционную дозу.
Установили ли Вы картридж? Если нет, установите картридж.
Вы повторили шаги Поверните, Откройте, Нажмите менее трех раз после установки картриджа? Повторите шаги Поверните, Откройте, Нажмите три раза после установки картриджа как описано в разделе «Подготовка к первому использованию», шаги 4-6.
Индикатор доз ингалятора Спирива Респимат указывает на ноль? Если индикатор доз указывает на ноль, значит ингалятор Спирива Респимат пуст и заблокирован.
Не снимайте прозрачную гильзу и не вынимайте картридж после подготовки ингалятора к использованию. Всегда устанавливайте новый картридж в новый ингалятор Спирива Респимат.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Спирива, инструкция по применению

1. Производитель
2. Страна происхождения
3. Группа препаратов
4. Действующее вещество
5. Формы выпуска
6. Упаковка
7. Состав
8. Дозировка
9. Показания к применению
10. Передозировка
11. Противопоказания
12. Побочные действия
13. Способ применения
14. Применение при беременности и кормлении грудью
15. Фармакологическое действие
16. Синонимы
17. Фармакокинетика
18. Взаимодействие с другими лекарствами
19. Лекарственная форма
20. Условия хранения
21. Срок годности
22. Особые условия
23. Условия отпуска из аптек

Препарат Спирива оказывает холинолитическое и бронходилатирующее действие. Показан для симптоматической терапии. Предназначен для взрослых.

Производитель

Лекарственное средство Спирива производится Boehringer Ingelheim International GmbH (Германия). Представительство компании в России находится по адресу (ООО «Берингер Ингельхайм»): г. Москва, Ленинградское шоссе, 16А, строение 3. Тел.: (495) 544-50-44.

Страна происхождения

Регистрационное удостоверение на ЛС Спирива (Spiriva) выдано немецкой фармкомпании Boehringer Ingelheim International GmbH в 2007 году.

Группа препаратов

М-холинолитики. М-холиноблокаторы.

Действующее вещество

Лекарство Спирива содержит один действующий компонент — тиотропия бромида моногидрат, который оказывает бронходилатирующее, холинолитическое действие. Предназначается для симптоматической терапии, на причину патологии влияния практически не оказывает.

Терапевтический эффект зависит от дозы, длится сутки, с течением времени не снижается, достигается на третьи сутки. Фармакодинамическое равновесие устанавливается в течение первой недели.

Как м-холиноблокатор действует на мускариновые рецепторы в дыхательных путях, результатом чего становится расслабление гладкой мускулатуры. Терапевтические дозы не дают системных м-холиноблокирующих побочных эффектов.

Бронходилатация после ингаляции является следствием местного, а не системного воздействия. Высокая степень сродства к рецепторам и медленная диссоциация обеспечивают выраженное и продолжительное бронходилатирующее действие.

Имеет место улучшение функции легких (ОФВ1, ФЖЕЛ) в течение суток через полчаса после однократного применения. Многолетнее лечение приводит к стойкому улучшению ОФВ1.

Терапия существенно повышает потоковую скорость выдоха. Уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения. Значительно улучшает переносимость физической нагрузки. Улучшает качество жизни на протяжении всего периода лечения. Во время терапии снижается риск смерти (на 15-17%) при легочных заболеваниях.

Снижает количество обострений ХОБЛ, увеличивает периоды ремиссии. Уменьшает вероятность госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ.

Формы выпуска

Выпускается в виде:

• капсулы для ингаляций. Твердые желатиновые капсулы 3 размера зеленовато-голубого цвета содержат белый мелкокристаллический порошок:
• раствор для ингаляций. Выглядит как прозрачная бесцветная жидкость.

Упаковка

10 капсул находятся в полимерном блистере с алюминиевой фольгой. 1, 3 или 6 блистеров помещены в картонную пачку.

60 ингаляционных доз (картриджи по 4.5 мл) помещены в контейнер с крышкой. В 1 картонной пачке находится 1 контейнер.

Капсулы и картриджи укомплектованы специальным ингалятором.

Состав

1 капсула содержит:

• активный компонент — тиотропия бромида моногидрат (18 мкг);
• вспомогательные составляющие — моногидрат лактозы. В состав капсул входит диоксид титана, макрогол, индигокармин, краситель (оксид железа желтый), желатин.

1 картридж (1 ингаляционная доза) содержит;

• активный компонент — тиотропия бромид (2,5 мкг);
• вспомогательные компоненты — бензалкония хлорид, вода, эдетат динатрия, хлористоводородная кислота.

Дозировка

Применяется ингаляционно с помощью прибора, прилагающегося к капсулам/картриджам.

1. назначается только взрослым по 1 капсуле/картриджу в сутки (в одинаковое время). Не следует проглатывать препарат;
2. продолжительность курса лечения варьируется и может составлять как несколько дней, так и несколько месяцев (назначается врачом индивидуально).

Чтобы избежать побочных явлений, осложнений и передозировки, необходимо соблюдать назначенную врачом лечебную схему и учитывать рекомендации инструкции.

Показания к применению

Приобрести Спирива в аптеке можно без рецепта. Назначается только взрослым.

• бронхит (в том числе хронический, спастический, аллергический и астматический);
• катар курильщика;
• воспалительные заболевания дыхательных путей или легких;
• хронические бронхо-легочные заболевания (в том числе обструктивные);
• кашель (при воспалительных заболеваниях легких и бронхов);
• эмфизема (интерстициальная, хроническая, обструктивная);
• ХОБЛ;
• Обструкция бронхов или дыхательных путей;
• бронхообструктивный синдром;
• панбронхиолит;
• пневмония (в том числе обструктивная);
• панбронхит;
• одышка (метаболическая, циркуляторная, туберкулезная, сердечная, обусловленная недостаточной вентиляцией легких, пароксизмальная ночная, центрогенная);
• ортопноэ.

Стоит иметь в виду, что Спирива выполняет вспомогательную роль и не устраняет причину заболевания.

Передозировка

Передозировка имеет проявления антихолинергического действия. Разовый прием менее 280 мкг активного вещества в виде ингаляции вызывает легкую степень передозировки. Передозировка чаще возникает при ингаляциях, при случайном приеме капсул внутрь она маловероятна, из-за низкой биодоступности активного вещества.

Не склонен к кумуляции, но при заболеваниях, замедляющих выведение препарата из организма или приеме препаратов с аналогичным действием, создаются повышенные концентрации в организме, что может вызвать усугубление побочных эффектов или передозировку.

Симптомы передозировки могут варьироваться, особенно со стороны ЦНС (от легкого седативного эффекта и когнитивных нарушений до комы). Может иметь место одна из форм антихолинергического синдрома. Гиперактивная включает в себя страх, миоклонус, беспокойство, гиперактивность, галлюцинации (зрительные, слуховые), возбуждение, делирий, нарушения памяти (кратковременной), приступы агрессивности, ажитацию, гипертермию, атаксию, конвульсии, судорожные припадки. Депрессивная проявляется нарушением дыхания (угнетением), сомноленцией, комой, ступором, кофрологией.

Периферическая нервная система при передозировке дает следующую симптоматику: гиперемия и сухость кожи, понижение секреции желез, мидриаз, сухость слизистых оболочек, светобоязнь, билатеральный конъюнктивит, нарушение аккомодации, тахикардия, повышение АД, расширение пульсового давления, нарушение кишечной перистальтики (вплоть до илеуса), задержка мочи, запор, гипертонус мышц (переходящий в мышечную слабость и миотонические судороги).

При отсутствии своевременной медицинской помощи симптоматика со стороны ЦНС становится более выраженной. Терапия при передозировке показана симптоматическая. При тяжелой степени передозировки требуется неотложная медицинская помощь из-за антихолинергического синдрома (представляет опасность для жизни).

Противопоказания

Лекарство Спирива имеет противопоказания:

• повышенная чувствительность (не только к компонентам ЛС, но и к атропину или его производным;
• беременность (особенно первый триместр);
• патологии, влияющие на усвоение лактозы;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью назначается при глаукоме (закрытоугольной), заболеваниях мочевого пузыря (обструктивных), тяжелой почечной недостаточности, гиперплазии предстательной железы.

Побочные действия

Препарат Спирива может давать побочные эффекты.

Нервная система: головокружение, бессонница.

Дыхательная система: дисфония, ларингит, кашель, фарингит, бронхоспазм, синусит, носовое кровотечение.

Обмен веществ: дегидратация.

ЖКТ: сухость во рту, стоматит, запор, гингивит, ГЭРБ, кандидоз ротоглотки, глоссит, кишечная непроходимость, дисфагия, илеус (паралитический).

ССС: аритмия (мерцательная), тахикардия.

Мочевыделительная система: нарушение мочеиспускания (задержка), дизурия, обострение инфекций мочевыводящих путей.

Иммунная система: аллергические и реакции повышенной чувствительности различной степени выраженности.

Кожные покровы: обострение кожных заболеваний, сухость и язвы на коже.

Орган зрения: глаукома, нарушение зрения (нечеткость), повышение ВГД.

Костно-мышечная система: суставные заболевания.

Обычно переносится хорошо, однако длительный прием может провоцировать усиление побочных явлений.

При развитии парадоксальной реакции на данное лекарственное средство (противоположный эффект и другие негативные явления), терапия отменяется.

При появлении побочных явлений, не указанных в описании инструкции, необходимо сообщить врачу, чтобы он решил вопрос о целесообразности дальнейшего приема данного лекарства.

Способ применения

Капсулы и раствор применяются ингаляционно раз в сутки в одно и то же время, с помощью прибора, идущего в комплекте. Прибор специально разработан для данного препарата и не должен применяться в других целях. Рекомендуемый максимум применения прибора для капсул и для картриджей различается.

Проглатывать вдыхаемый препарат не рекомендуется.

Вскрытие блистера с капсулами производится отделением полоски вдоль перфорированной линии, чтобы была видна только 1 капсула. Вскрывать непосредственно перед применением. Если капсула/картридж случайно вскрыты или повреждены, использовать их нельзя.

• вдыхать лекарство из прибора следует медленно, до полного заполнения легких, задерживая дыхание (но не настолько, чтобы возник кашель);
• нельзя выдыхать в прибор (это может вывести его из строя и неблагоприятно повлияет на стерильность);
• для получения второй ингаляционной дозы операция повторяется (если назначено врачом).

Если ингалятор не использовался более недели, перед применением нужно нажать на кнопку, не вдыхая. Нельзя использовать ингалятор после окончания срока годности. Раз в одну-две недели обязательно должна проводиться чистка прибора.

Применение при беременности и кормлении грудью

Активное вещество проникает через плаценту и в материнское молоко. Может оказывать негативное влияние на плод и младенца, поэтому назначение в вышеуказанные периоды не рекомендовано.

При беременности и во время грудного вскармливания назначается только в исключительных случаях. При назначении во время лактационного периода рекомендуется прерывание кормления грудью.

Фармакологическое действие

Основным фармакологическим действием лекарства Спирива является холинолитическое. Также оказывает бронходилатирующий эффект.

Блокирует м-холинорецепторы окончаний парасимпатических нервов, что приводит к ряду последствий, благотворно влияющих на состояние при ХОБЛ, эмфиземе, бронхите, пневмонии и других заболеваниях легких.

Как м-холиноблокатор действует на ацетилхолин, заменяя его собою из-за высокого сродства к холинергическим рецепторам мозга. Проникает в ткани и через гистогематические барьеры после абсорбции с места введения в достаточной для терапевтического воздействия степени.

Как бронходилататор позволяет расслабить мышечный слой в бронхах, что расширяет внутренний просвет и улучшает качество дыхания. Восстанавливается нарушенная продолжительность и неполноценность выдоха.

Имеет высокую эффективность, обладает пролонгированным действием, что позволяет применять его минимальное количество раз в сутки в небольшой дозе.

При многократном применении не возникает толерантности, поэтому для терапевтического эффекта нет необходимости повышать дозу, как это бывает с другими лекарственными средствами.

Имеет минимум побочных явлений и противопоказаний. Эффективен при кратковременных и хронических нарушениях. Улучшает самочувствие и качество жизни. Применение не сказывается негативно на работоспособности.

Синонимы

Спирива в аптеке продается по рецепту. Если препарата нет в наличии, можно приобрести синонимы, содержащие идентичное активное вещество: Спирива Респимат, Тиотропиум-натив.

Допустимо применение аналогов, дающих схожий эффект: Спиолто Респимат, Ипратропиум-натив, Ипратропиум Стери-Неб.

Аналоги не являются равноценной заменой назначенному врачом препарату, их выбор должен делать специалист, основываясь на анализе ряда факторов.

Фармакокинетика

Биодоступность активного вещества после поступления в организм (в виде ингаляции) составляет около 20%, при приеме внутрь она равна 2-3%. Максимум в крови после ингаляции достигается через 5-7 минут. Имеет место мультикомпартментный тип распределения ЛС.

71-73% от поступившего количества связывается с белками крови. Не проникает через ГЭБ. Степень биотрансформации низкая, расщепляется неферментным методом до дитиенилгликолевой кислоты и алкоголь-N-метилскопина.

Период полувыведения варьируется от 26 до 46 часов. При попадании экскретируется преимущественно почками. В неизменном виде выводится около 80%. При ингаляции почечная экскреция равна 7%, через кишечник выводится невсосавшаяся часть. При постоянном применении стабильный уровень достигается через неделю. Активное вещество не склонно к кумуляции.

При легких нарушениях функции почек ингаляции не приводят к существенным изменениям фармакокинетики, в отличие от тяжелых нарушений, приводящих к повышению концентрации препарата в организме вдвое, что требует корректировки дозировки.

Взаимодействие с другими препаратами

Применяется в комбинации с симпатомиметиками, глюкокортикостероидами, метилксантинами, бета2-агонистами.

Не рекомендуется совместный прием с антихолинергическими лекарственными средствами.

Не влияет на эффективность оральных контрацептивных препаратов.

Комбинировать с алкоголем и спиртосодержащими лекарственными средствами не рекомендуется из-за риска развития неблагоприятных побочных эффектов.

Совместное употребление каких-либо лекарств, не назначенных специалистом, может неблагоприятно сказаться на эффективности, поэтому сочетания с другими ЛС лучше исключить.

Лекарственная форма

Выпускается в виде непрозрачных желатиновых капсул с белым порошком внутри и прозрачного раствора. Обе формы предназначены для ингаляций.

Условия хранения

Условия хранения должны обеспечивать температуру не выше 25 °С, пониженную влажность и отсутствие солнечного света. Хранить в недоступных для детей местах.

Срок годности

Срок годности лекарства составляет 2 года. После вскрытия использовать в течение 8-10 суток.

Особые условия

Перед началом терапии необходимо ознакомиться с правилами проведения ингаляций.

Является бронходилататором, предназначенным для поддерживающей терапии и не должен использоваться при острых приступах бронхоспазма, не показан для неотложных случаев.

Не рекомендуется применять препарат более 1 раза в сутки.

Начиная лечение, следует учесть, что сразу после ингаляции могут иметь место немедленные реакции повышенной чувствительности или бронхоспазм.

В большинстве случаев пожилой возраст, печеночная недостаточность или нарушенная функция почек (легкая и умеренная степень) не требуют корректировки суточной дозы. При тяжелой почечной недостаточности необходимо тщательное наблюдение за состоянием из-за существенного влияния на экскрецию препарата.

Капсулы применять только с идущим в комплекте прибором.

Избегать попадания порошка в глаза, так как это чревато болью, покраснением, дискомфортом, снижением четкости зрения, отеком роговицы, возникновением зрительных ореолов, конъюнктивальным застоем и острым приступом глаукомы закрытоугольного типа. При появлении данной симптоматики необходима срочная медпомощь.

Диабетики должны учитывать, что капсулы содержат большое количество лактозы.

При яркой выраженности побочных эффектов необходимо исключить виды деятельности, которые требуют концентрации внимания, быстроты двигательных и психических реакций. В остальных случаях данная мера предосторожности не требуется.

Условия отпуска из аптек

Препарат Спирива можно приобрести по рецепту в обычном аптечном пункте, а также в интернет-аптеке.

Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергические средства.

Код ATX: R03BB04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тиотропий — специфический антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Он обладает сходным сродством к М1-М5 подтипам рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, блокируя бронхокостриктивный эффект ацетилхолина, что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры и бронходилатации. Эффект является дозозависимым и сохраняется более 24 часов. Являясь N-четвертичным холиноблокатором, тиотропия бромид при ингаляционном введении оказывает местное селективное действие на бронхи, демонстрируя приемлемый терапевтический диапазон доз без возникновения системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Высвобождение тиотропия из связи с М3-рецепторами происходит очень медленно, что приводит к достоверно более длительному периоду полувыведения по сравнению с ипратропием. В исследовании in vitro установлено более быстрое высвобождение тиотропия из связи с М2-рецепторами, чем из связи с М3-рецепторами, что приводит к фармакокинетически обусловленному селективному действию препарата в отношении М3 подтипа рецепторов по сравнению с Мг подтипом. Высокая активность, очень медленное высвобождение из связи с рецептором и местное селективное действие при ингаляционном введении приводит к клинически достоверному длительному бронходилатирующему действию тиотропия у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.

Клиническая эффективность и безопасность при ХОБЛ

Программа клинических исследований III фазы включала два одногодичных, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (из них 1038 пациентов получали тиотропий в дозе 5 мкг). 1-летняя программа состояла из двух плацебо-контролируемых исследований. Два 12-недельных исследования проводили с активным контролем (ипратропий) и с плацебо контролем. Все шесть исследований включали исследование функции легких. Кроме того, два 1-годичных исследования включали изучение влияния на выраженность одышки, качество жизни и развитие обострений.

Плацебо-контролируемые исследования

Функция легких Применение тиотропия раствора для ингаляций один раз в сутки приводило к достоверному улучшению функции легких (объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)) в течение 30 минут после ингаляции первой дозы по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1 на 30 минуте: 0,113 литра; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,102-0,125 литра, р <0,0001). Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 часов по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1: 0,122 литра, 95% ДИ: 0,106-0,138 литра, р <0,0001).

Фармакодинамически стабильное состояние достигалось в течение одной недели.

При использовании СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно повышалась пиковая скорость выдоха (ПСВ), измеренная у пациентов ежедневно утром и вечером, по сравнению с плацебо (среднее значение улучшения ПСВ: утром — 22 л/мин.; 95% ДИ: 18-55 л/мин., р <0,0001; вечером — 26 л/мин.; 95% ДИ: 23-30 л/мин., р <0,0001). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к уменьшению необходимости использования средств для купирования бронхоспазма по сравнению с плацебо (среднее снижение использования средств для купирования бронхоспазма — 0,66 случая в сутки, 95% ДИ: 0,51-0,81 случая в сутки, р <0,0001).

Бронхолитический эффект СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялся на протяжении года применения без появления признаков развития толерантности.

Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострения ХОБЛ в исследованиях продолжительностью 1 год

Одышка

СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно уменьшал выраженность одышки (при оценке с использованием индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (улучшение составило в среднем 1,05 единиц, 95% ДИ: 0,73-1,38 единиц, р <0,0001). Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем

Улучшение среднего общего балла оценки пациентом качества жизни (по оценке с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия) при приеме СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо к концу 1-го года обоих исследований составило 3,5 единицы (95% ДИ: 2,1-4,9, р <0,0001). Снижение значения на 4 единицы считается клинически значимым.

Обострения ХОБЛ

В трех одногодичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострением ХОБЛ считали «комплекс по крайней мере двух событий/симптомов со стороны дыхательной системы продолжительностью три дня или более, требующих коррекции терапии (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или значительному изменению дозирования принимаемых лекарственных средств)». Терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска госпитализации в связи с обострением ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании среди пациентов с обострением).

Объединенный анализ двух исследований III фазы и отдельный анализ дополнительного исследования влияния на частоту обострений представлены в таблице 1. В указанных исследованиях разрешалось применение лекарственных препаратов, влияющих на дыхательную систему (быстродействующие бета- агонисты, ингаляционные глюкокортикостероиды, ксантины), кроме антихолинергических средств и бета-агонистов длительного действия. Применение бета-агонистов длительного действия допускалось дополнительно при обострении.

Таблица 1 Статистический анализ обострений и госпитализаций в связи с обострением у пациентов с ХОБЛ от средней до тяжелой степени

Исследование (Nспирива, Nплацебо)	Конечная точка	СПИРИВА РЕСПИМАТ	Плацебо	% снижения риска (95% ДИ)а	р-значение
1-годичное исследование III фазы, объединенный анализd (670, 653)	Количество дней до развития первого обострения ХОБЛ	160а	86а	29 (16-40)b	<0,0001b
	Среднее количество случаев обострения на пациента в год	0,78c	1,00c	22 (8-33)c	0,002c
	Время до первой госпитализации в связи с обострением ХОБЛ			25 (-16-51)b	0,20b
	Среднее количество госпитализаций в связи с обострением на пациента в год	0,09c	0,11c	20 (-4-38)°	0,096c
1-годичное исследование влияния на частоту обострений, IIIb фаза (1939,1953)	Количество дней до развития первого обострения ХОБЛ	169а	119а	31 (23-37)b	<0,0001b
	Среднее количество случаев обострения на пациента в год	0,69c	0,87c	21 (13-28)c	<0,0001c
	Время до первой госпитализации в связи с обострением ХОБЛ			27 (10-41)b	0,003b
	Среднее количество госпитализаций в связи с обострением на пациента в год	0,12c	0,15c	19 (7-30)c	0,004c

а Время до первого явления: количество дней терапии до развития не менее одного обострения ХОБЛ/госпитализации в связи с обострением ХОБЛ у 25% пациентов. В исследовании А обострение у 25% пациентов в группе плацебо зарегистрировано на 112 день от начала терапии, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ развитие обострения у 25% пациентов зарегистрировано на 173 день (р =0,09); в исследовании В обострение зарегистрировано у 25% пациентов в группе плацебо на 74 день, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ обострение у 25% пациентов зарегистрировано на 149 день (р <0,0001).

b Отношение рисков оценивали по модели пропорциональных рисков Кокса. Процент снижения риска =100(1 — отношение рисков).

с Регрессия Пуассона. Снижение риска =100(1 — относительный риск).

d Объединение проведено после разработки дизайна исследований. Конечная точка (обострение ХОБЛ) была достоверно выше в отдельных анализах обоих исследований продолжительностью 1 год.

Продолжительные исследования тиотропия с активным контролем

Долгосрочное крупномасштабное рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем и периодом наблюдения до 3 лет было проведено с целью сравнения эффективности и безопасности СПИРИВА с ингалятором РЕСПИМАТ и СПИРИВА с ингалятором ХандиХалер (5711 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ, 5694 пациентов получали СПИРИВА ХандиХалер). Первичными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смертности от любых причин и, в субисследовании (906 пациентов), минимального ОФВ1 (перед введением дозы).

Время до наступления первого обострения ХОБЛ в ходе исследования было численно сопоставимо в группах СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,98; 95% ДИ 0,93-1,03). Среднее количество дней до первого обострения ХОБЛ составило 756 дней для СПИРИВА РЕСПИМАТ и 719 дней для СПИРИВА ХандиХалер.

Бронхолитическое действие СПИРИВА РЕСПИМАТ продолжалось более 120 недель и было сходным с действием СПИРИВА ХандиХалер. Средняя разница в минимальном ОФВ1 для СПИРИВА РЕСПИМАТ в сравнении со СПИРИВА ХандиХалер составила -0,010 л (95% ДИ -0,038-0,018 л).

В пострегистрационном сравнительном исследовании TIOSPIR между СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер продемонстрированы сходные показатели смертности от любых причин, включая отслеживаемое состояние здоровья, между исследуемыми группами (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,96 с 95% ДИ 0,84-1,09). Экспозиция терапии соответственно составила 13135 и 13050 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых исследованиях с отслеживанием состояния здоровья до конца запланированного периода лечения у пациентов, получавших СПИРИВА РЕСПИМАТ, зарегистрировано цифровое увеличение смертности от всех причин в сравнении с плацебо (относительный риск (95% доверительный интервал) -1,33 (0,93, 1,92) при экспозиции терапии препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ, составляющей 2574 пациенто-лет; повышенное увеличение смертности наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. У пациентов, получавших СПИРИВА ХандиХалер, наблюдалось снижение риска смертности на 13% (отношение рисков, включая отслеживание состояние здоровья (тиотропий/плацебо) =0,87; 95% ДИ, 0,76-0,99). Экспозиция терапии препаратом СПИРИВА ХандиХалер составляла 10927 пациeнто-лет. Повышение риска смертности не наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма в плацебо-контролируемом исследовании СПИРИВА ХандиХалер, а также в исследовании TIOSPIR по сравнению СПИРИВА РЕСПИМАТ и ХандиХалер.

Клиническая эффективность и безопасность при бронхиальной астме

Клиническая программа исследований III фазы у взрослых пациентов с персистирующей бронхиальной астмой включала два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 1 год с участием 907 пациентов с бронхиальной астмой (из них 453 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ) в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) с бета-агонистами длительного действия. Данные исследования включали оценку функции легких и тяжести приступов в качестве первичных точек.

PrimoTinA-исследования бронхиальной астмы

В двух исследованиях продолжительностью 1 год у пациентов с недостаточным контролем бронхиальной астмы на фоне базовой терапии ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия дополнительное назначение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к клинически достоверному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо.

На 24 неделе среднее повышение пиковой скорости выдоха и глубины ОФВ1 составило 0,110 л (95% ДИ: 0,063-0,158 л, р <0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: 0,050-0,137 л, р <0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.

В PrimoTinA-исследованиях бронхиальной астмы лечение пациентов с симптомами (N =453) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и тиотропием снижает риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N =454) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и плацебо. Снижение числа тяжелых обострений астмы/пациент/год в среднем составило 20%.

Описанная терапия привела также к сокращению риска ухудшения течения бронхиальной астмы на 31% и снижению числа ухудшений течения астмы/пациент/год в среднем на 24% (см. таблицу 2).

Таблица 2 Обострения у пациентов с симптомами бронхиальной астмы на фоне приема ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия (PrimoTinA — исследования бронхиальной астмы)

Исследование	Конечная точка	СПИРИВА РЕСПИМАТ дополнительно к ИГКСа и бета-агонисту длительного действия (N =453)	Плацебо дополнительно к ИГКСа и бета-агонисту длительного действия (N =454)	Снижение риска, % (95% ДИ)	Р-значение
Два исследования III	Количество дней до	282c	226c	21b (0, 38)	0,0343
фазы продолжительностью 1 год, объединенный анализ	первого тяжелого обострения астмы
	Среднее количество тяжелых обострений астмы/ пациента/год	0,530	0,663	20d (0, 36)	0,0458
	Количество дней до первого ухудшения течения астмы	315c	181c	31b (18, 42)	<0,0001
	Среднее количество ухудшений течения астмы/пациента/год	2,145	2,835	24d (9, 37)	0,0031

а ≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата

b Отношение рисков, доверительный интервал и p-значение получены в модели пропорциональных рисков Кокса с учетом терапии в качестве эффекта. Процент снижения риска =100 (1 — отношение рисков).

с Время до первого явления: количество дней терапии до появления у 25%/50% пациентов по крайней мере одного тяжелого обострения бронхиальной астмы/ухудшения течения бронхиальной астмы.

d Относительный риск получен при использовании регрессии Пуассона с LOG экспозицией (в годах) в качестве смещения. Процент снижения риска =100(1 — относительный риск).

Дети

Бронхиальная астма

Все исследования программы клинических исследований III фазы в отношении персистирующей астмы у пациентов детского возраста (1-17 лет) являлись рандомизироваными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. Все пациенты получали фоновую терапию, включающую применение ИГКС.

Тяжелая бронхиальная астма

Подростки (12-17 лет)

В 12-недельном исследовании PensieTinA-asthma принимали участие 392 пациента (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии.

Для пациентов в возрасте 12-17 лет высокая доза ИГКС определялась как доза > 800-1600 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата; средняя доза ИГКС — как 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата. Кроме того, пациенты в возрасте 12-14 лет могли получать дозу ИГКС > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально один препарат базисной терапии или 200 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально два препарата базисной терапии.

В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии, однако различия между пиковым и минимальным ОФВ1 не были статистически достоверными.

На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,090 литра (95% ДИ: -0,019-0,198 литра, р =0,1039) и 0,054 литра (95% ДИ: — 0,061-0,168 литра, р =0,3605) соответственно.

На 12 неделе лекарственный препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшал максимальную скорость выдоха, измеряемую в утреннее и вечернее время (утром — 17,4 л/мин.; 95% ДИ: 5,1-29,6 л/мин.; вечером — 17,6 л/мин.; 95% ДИ: 5,9-29,6 л/мин.).

Дети (6-11 лет)

В 12-недельном исследовании VivaTinA-asthma принимали участие 400 пациентов (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИГКС определялась как доза > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата, средняя доза ИГКС — как 200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата.

В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.

На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,139 литра (95% ДИ: 0,075-0,203 литра, р <0,0001) и 0,087 литра (95% ДИ: 0,019-0,154 литра, р =0,0117) соответственно.

Бронхиальная астма средней тяжести

Подростки (12-17 лет)

В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma принимали участие 397 пациентов (134 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 12-14 лет или 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 15-17 лет). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.

Дети (6-11 лет)

В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma принимали участие 401 пациент (135 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.

Дети (1-5 лет)

Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II/III фазы (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 получал СПИРИВА РЕСПИМАТ) с бронхиальной астмой на фоне терапии ИГКС. У 98 пациентов для введения исследуемого лекарственного препарата использовался ингалятор с лицевой маской Aerochamber Plus Flow-Vu®.

Основная задача исследования заключалась в оценке безопасности; оценка эффективности носила экспериментальный характер.

Количество и процентное содержание пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, независимо от наличия взаимосвязи, представлены в таблице 3. Количество нежелательных явлений при бронхиальной астме в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ было ниже по сравнению с группой плацебо. Экспериментальная оценка эффективности не показала различий между лекарственным препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ и плацебо.

Таблица 3 Количество пациентов с нежелательными явлениями, сообщенными для ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)

	N, группа плацебо (%)	N, СПИРИВА РЕСПИМАТ (%)
Количество пациентов	34(100,0)	31 (100,0)
Пациенты, у которых выявлено любое нежелательное явление	25 (73,5)	18(58,1)
Назофарингит	5 (14,7)	2 (6,5)
Инфекция верхних дыхательных путей	1 (2,9)	5(16,1)
Бронхиальная астма*	10 (29,4)	2 (6,5)
Лихорадка	6(17,6)	3 (9,7)

* Термины низкого уровня словаря MedDRA под предпочтительным термином «Бронхиальная астма» включали либо «Обострившаяся астма», либо «Обострение астмы».

Клиническая эффективность и безопасность при муковисцидозе

Программа клинических исследований при муковисцидозе включала 3 многоцентровых исследования с участием 959 пациентов в возрасте от 5 месяцев и старше. Для пациентов младше 5 лет использовался ингалятор с лицевой маской (AeroChamber Plus®). Эти пациенты были включены в исследование только для оценки безопасности. В двух базовых исследованиях (исследование выбора оптимального режима дозирования II фазы и подтверждающее исследование III фазы) сравнивался эффект на функцию легких (процент предполагаемого ОФВ1 AUC0-4ч и минимального ОФВ1) СПИРИВА РЕСПИМАТ (тиотропий 5 мкг: 469 пациентов) по сравнению с плацебо (315 пациентов) в рандомизированных двойных слепых периодах продолжительностью 12 недель. Исследование III фазы также включало долгосрочное немаскированное продление терапии до 12 месяцев приема препарата. В этих исследованиях в качестве сопутствующей терапии были разрешены все препараты, влияющие на дыхательную систему, за исключением антихолинергических, например, бета-агонисты длительного действия, муколитики и антибиотики.

Эффект на функцию легких представлен в таблице 4. Не выявлено достоверного улучшения симптомов и состояния здоровья (оценка обострений проводилась по опроснику респираторных и системных симптомов и качества жизни — по опроснику для муковисцидоза).

Таблица 4 Скорректированная средняя разница с плацебо для абсолютных изменений от исходного уровня после 12 недель

	II фаза	III фаза
	Все пациенты (Nспирива= 176,Nплацебо= 168)	Все пациенты(Nспирива= 293,Nплацебо= 147)	≤ 11 лет(Nспирива= 95, Nплацебо= 47)	≥ 12 лет(Nспирива= 198, Nплацебо= 100)
	Среднее (95% ДИ)	р- значение	Среднее (95% ДИ)	р- значение	Среднее (95% ДИ)	Среднее (95% ДИ)
ОФВ1 AUC0-4ч (предполагаемый %)а абсолютные изменения	3,39 (1,67; 5,12)	<0,001	1,64 (-0,27; 3,55)	0,092	-0,63 (-4,53; 3,32)	2,58 (0,50; 4,65)
ОФВ1 AUC0-4ч (литры) абсолютные изменения	0,09 (0,05; 0,14)	<0,001	0,07 (0,02; 0,12)	0,010	0,01 (-0,07; 0,08)	0,10 (0,03; 0,17)
МинимальныйОФВ1 (предполагаемый%)а абсолютные изменения	2,22 (0,38; 4,06)	0,018	1,40 (-0,50; 3,30)	0,150	-1,24 (-5,20; -271)	2,56 (0,49; 4,62)
МинимальныйОФВ1 (литры) абсолютные изменения	0,06 (0,01; 0,11)	0,028	0,07 (0,02; 0,12)	0,012	-0,01 (-0,08; 0,06)	0,10 (0,03; 0,17)

а Составные первичные конечные точки.

Все нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях у пациентов с муковисцидозом, являются известными нежелательными реакциями тиотропия (см. раздел «Побочное действие»). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями в течение 12 недель двойного слепого периода были кашель (4,1%) и сухость во рту (2,8%).

Количество и процент пациентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления, представляющие особый интерес при муковисцидозе, независимо от их взаимосвязи с приемом препарата, представлены в таблице 5. При использовании тиотропия наблюдалось усиление, хотя и не достоверное, признаков и симптомов, относящихся к проявлениям муковисцидоза, особенно у пациентов 211 лет.

Таблица 5 Процентное содержание пациентов с нежелательными явлениями, представляющих особый интерес при муковисцидозе, по возрастным группам, при приеме в течение более 12 недель, независимо от оценки взаимосвязи с приемом препарата (объединенные данные II и III фаз исследования)

	≤ 11 лет	≥ 12 лет
	Nплацебо = 96	Nспирива = 158	Nплацебо = 215	Nспирива = 307
Боль в животе	7,3	7,0	5,1	6,2
Запор	1,0	1,9	2,3	2,6
Синдром обструкции дистальных отделов кишечника	0,0	0,0	1,4	1,3
Инфекции дыхательных путей	34,4	36,7	28,4	28,3
Повышение вязкости мокроты	1,0	5,1	5,6	6,2
Обострение	10,4	14,6	18,6	17,9

«Синдром обструкции дистальных отделов кишечника» и «Повышение вязкости мокроты» являются предпочтительными терминами согласно MedDRA. «Инфекции дыхательных путей» является MedDRA групповым термином высокого уровня. «Боль в животе», «Запор» и «Обострение» являются собирательными предпочтительными терминами MedDRA.

У 34 (10,9%) пациентов, рандомизированных в группу плацебо, и 56 (12,0%) пациентов, рандомизированных в группу СПИРИВА РЕСПИМАТ, были зарегистрированы серьезные нежелательные явления.

Фармакокинетика

Общие сведения

Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в воде. Тиотропия бромид может применяться в виде раствора для ингаляций, вводимого при помощи ингалятора РЕСПИМАТ. Примерно 40% ингалируемой дозы достигает легких, которые являются органом-мишенью; оставшееся количество попадает в желудочно-кишечный тракт. Некоторые из фармакокинетических данных, описанных ниже, были получены при использовании более высоких доз, чем рекомендуемые для лечения.

Общие характеристики действующего вещества после применения лекарственного препарата

Абсорбция

После ингаляции у молодых здоровых добровольцев данные экскреции с мочой показывают, что примерно 33% ингалируемой дозы достигает системного кровотока. Абсолютная биодоступность пероральных растворов тиотропия бромида составляет 2-3%. Не ожидается, что прием пищи повлияет на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения.

Максимальные концентрации тиотропия в плазме крови наблюдаются через 5-7 минут после ингаляции.

В равновесном состоянии максимальная концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составила 10,5 пг/мл с быстрым снижением в соответствии с многокамерной моделью. Равновесная остаточная концентрация в плазме крови составила 1,60 пг/мл.

Равновесная максимальная концентрация тиотропия в плазме крови 5,15 пг/мл достигалась через 5 минут после введения такой же дозы пациентам с бронхиальной астмой.

Системная экспозиция тиотропия после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ была сходна с экспозицией после ингаляции через ингалятор ХандиХалер.

Распределение

Препарат связывается с белками плазмы крови на 72%, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но путь введения предполагает существенно более высокие концентрации препарата в легких. Исследования на крысах показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер даже в минимальных количествах.

Биотрансформация

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который неферментативно распадается до спирта (N-метилскопин) и дитиенилгликолиевой кислоты; эти соединения не оказывают влияния на мускариновые рецепторы. В исследованиях in vitro на культуре клеток гепатоцитов человека и микросомах печени человека показано, что некоторая часть препарата (< 20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов во II фазе биотрансформации. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствует о том, что ферментативный путь метаболизма может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP 2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме тиотропия бромида и отвечают за элиминацию небольшой части препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.

Элиминация

Эффективный период полувыведения тиотропия составляет 27-45 часов после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. У пациентов с бронхиальной астмой эффективный период полувыведения после ингаляции составляет 34 часа.

Общий клиренс после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Внутривенно введенный тиотропий выводится, в основном, почками в неизмененном виде (74%).

После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция в стационарном состоянии составляет 18,6% (0,93 мкг) дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. После ингаляции раствора у здоровых добровольцев почечная экскреция составляет 20,1-29,4% дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В стадии фармакокинетического равновесия у пациентов с бронхиальной астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой через 24 часа после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что подтверждает выведение препарата с мочой.

При регулярном ингаляционном применении тиотропия один раз в сутки у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стационарное состояние достигалось на 7-й день без признаков кумуляции в последующий период.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Тиотропия бромид демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтических дозах независимо от лекарственной формы.

Характеристика отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Как и для всех других лекарственных препаратов с преимущественно почечной экскрецией препарата увеличение возраста пациента ассоциировалось со снижением почечного клиренса тиотропия (с 347 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 до 275 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ £65 лет). Это не вызывало соответствующих повышений значений AUC0-6,ss или Cmax,ss. У пациентов с бронхиальной астмой экспозиция тиотропия не зависела от возраста.

Нарушения функции почек

После ингаляционного применения тиотропия один раз в сутки в период стационарного состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) наблюдалось незначительное увеличение AUC0-6,ss (на 1,8-30%) и аналогично значений Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин.).

У пациентов с ХОБЛ и средним или тяжелым нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин.) внутривенное введение тиотропия привело к двукратному увеличению общей экспозиции (значение AUC0-4ч увеличивалось на 82%, а Cmax на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией в плазме крови после ингаляции сухого порошка. У пациентов с бронхиальной астмой и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) ингаляционное введение тиотропия не приводило к соответствующему увеличению экспозиции в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушения функции печени

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у молодых здоровых добровольцев) и метаболизируется простым неферментативным расщеплением эфира до фармакологически неактивных метаболитов.

Пациенты японской национальности с ХОБЛ

В перекрестном сравнительном исследовании средние пиковые концентрации тиотропия в плазме крови через 10 минут после ингаляционного введения препарата в стационарном состоянии были от 20% до 70% выше у пациентов с ХОБЛ в японской популяции по сравнению с европеоидной расой, однако признаков более высокой смертности или кардиологического риска у пациентов японской национальности по сравнению с европеоидными пациентами не выявлено. Данных по фармакокинетике для других народов или рас недостаточно.

Дети

Бронхиальная астма

Максимальная и общая (AUC и выведение с мочой) экспозиция тиотропия у пациентов с бронхиальной астмой в возрасте 6-11 лет, 12-17 лет и ≥ 18 лет является сопоставимой. Исходя из значений выведения с мочой общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте 1-5 лет была на 52-60% ниже, чем в других более старших возрастных группах. Было установлено, что общая экспозиция, скорректированная с учетом площади поверхности тела, была сопоставима во всех возрастных группах. СПИРИВА РЕСПИМАТ у пациентов в возрасте 1-5 лет вводился с использованием ингалятора с лицевой маской.

ХОБЛ

Исследования с участием детей с ХОБЛ не проводились.

Муковисцидоз

После ингаляции 5 мкг тиотропия его концентрация в плазме крови у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше в равновесном состоянии через 5 минут после введения дозы составила 10,1 пг/мл с последующим быстрым снижением. Биодоступность препарата у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет, у которых использовался ингалятор с маской, была примерно в 3-4 раза ниже, чем у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше. Экспозиция тиотропия у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет зависела от массы тела.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Прямая зависимость между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.