Симдакс синонимы

Регистрационный номер:

П N014971/01-060309

Торговое название препарата: Симдакс

Международное непатентованное название:

левосимендан

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит Активное вещество: левосимендан 2,5 мг;
Вспомогательные вещества: повидон для парентерального введения, кислота лимонная б/в для парентерального введения, этанол б/в.

Описание: От желтого или оранжево-желтого до оранжевого цвета прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

кардиотоническое средство негликозидной структуры.

Код АТХ: С01СХ08

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен. In vitro продемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении препарата в терапевтических концентрациях не установлено. У больных с хронической сердечной недостаточностью положительное кальцийзависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению преднагрузки и постнагрузки, не ухудшая диастолическую функцию. Активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.
Изучения гемодинамики у здоровых добровольцев и у больных с хронической сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг массы тела) и длительной инфузии (0,05 — 0,2 мкг/кг массы тела за 1 минуту). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объем, увеличивает фракцию выброса и частоту сердечных сокращений (ЧСС), снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), давление заклинивания в капиллярах легких, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление. При введении препарата в рекомендуемой дозе образуется один активный метаболит, который дает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты. Они сохраняются в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.
Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у больных, перенесших вмешательство на коронарных артериях и улучшает перфузию миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты не сопровождаются значительным увеличением потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержание эндотелина 1 у больных с хронической сердечной недостаточностью. При соблюдении рекомендованной скорости введения препарат не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.
Программы REVIVE I и REVIVE II.
Программы REVIVE сравнивали эффективность левосимендана и плацебо в сочетании со стандартной терапией у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности с фракцией выброса левого желудочка ≤35 % и одышкой в покое. Разрешалось продолжение предшествующей терапии за исключением внутривенного введения милринона.
Результаты показали, что у большей части пациентов наступило улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. В группе Симдакса наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90 день по сравнению с контрольной группой (15 % и 12 % соответственно). Показано, что исходный уровень систолического АД SURVIVE.
В двойном слепом многоцентровом сравнительном исследовании левосимендана и добутамина у 1327 пациентов с острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью и с неэффективностью предшествующей терапии диуретиками и вазодилататорами сравнивали показатели 180-дневной смертности. В процентной частоте преимушество было за левосименданом на 5 день (4% левосимендан, 6% добутамин). Это преимущество сохранялось по 31 день (12 % левосимендан, 14% добутамин), особенно у тех больных, которые исходно получали бета- адреноблокаторы. У пациентов с исходно более низким уровнем АД показатели смертности были хуже в обеих группах.
LIDO
В двойном слепом многоцентровом исследовании 203 больных тяжелой хронической сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом (фракция выброса 15 мм рт. ст.), нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан (нагрузочная доза 24 мкг/кг в течение 10 мин., а затем непрерывная инфузия 0,1-0,2 мкг/кг/мин в течение 24 часов) или добутамин 5-10 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Увеличения сердечного выброса >30% и одновременного снижения давления заклинивания в легочных капиллярах на 25% и более через 24 ч удалось добиться у 28% больных, получавших левосимендан, и у 15% больных, получавших добутамин (р=0.025). Одышка уменьшилась у 68% и 59% больных соответственно, утомляемость — у 63 и 47%. Показатели 31-дневной смертности составили 7,8% в группе левосимендана и 17% в группе добутамина.
RUSSLAN
В двойном слепом многоцентровом исследовании, первичной целью которого было изучение безопасности, 504 больных с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда, нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан или плацебо в течение 6 часов. Группы достоверно не различались по частоте развития артериальной гипотензии и ишемии миокарда.
При ретроспективном анализе результатов двух исследований LIDO и RUSSLAN нежелательного влияния левосимендана на 6-месячную выживаемость не выявлено.

Фармакокинетика Фармакокинетика левосимендана в терапевтических дозах от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин. является линейной.
Распределение
Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами. Связывание активных метаболитов (OR-1855 и OR-1896) с белками — 39 % и 42 % соответственно.
Метаболизм
Левосимендан в основном метаболизируется путем конъюгирования с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и конъюгатами цистеина. Только около 5% дозы левосимендана метаболизируется в тонком кишечнике путем окисления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции в системный кровоток биотрансформируется в плазме крови под действием N-ацетилтрансферазы до активного метаболита OR-1896. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У «быстрых ацетиляторов» концентрации метаболита OR-1896 несколько выше, чем у «медленных». Однако это не отражается на клинически значимых гемодинамических эффектах препарата в рекомендуемых дозах.
В системном кровотоке в значительных количествах определяются только 2 метаболита -OR-1855 и OR-1896. У «медленных» ацетиляторов преобладает OR-1855, а у «быстрых»- OR-1896. Однако суммарное количество этих метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковые у «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).
In vitro левосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз препарата, не ингибируют CYP1A2, CYP 2А6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6, или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP 1А1, а его метаболизм не нарушается под воздействием CYP3A ингибиторов.
Выведение
Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин/кг, а период полувыведения — около 1 ч. Более 95% дозы левосимендана выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов. Незначительная часть дозы ( Особые группы
Дети: Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика левосимендана после однократного введения у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) сходна с таковой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась. Левосимендан не следует применять у детей.
Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика левосимендана сходна у больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек и у больных, находящихся на гемодиализе. У больных с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические показатели могут быть несколько снижены. У больных с тяжелой почечной недостаточностью и у тех, которые находятся на гемодиализе, свободная фракция левосимендана слегка повышена, a AUC (площадь под кривой «концентрация-время») метаболитов OR-1855 и OR-1896 выше на 170 %. Предполагается, что легкая и умеренная почечная недостаточность оказывают меньшее влияние на фармакокинетику метаболитов OR-1855 и OR-1896. Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты OR-1855 и OR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8-23 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени: У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при циррозе печени фармакокинетика левосимендана и его связывание с белками не отличаются от таковых у здоровых доборовольцев. Фармакокинетика левосимендана и метаболитов OR-1855 и OR-1896 одинаковая у здоровых доборовольцев и у больных с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пьюга) за исключением того, что период полувыведения этих метаболитов несколько удлиняется при умеренной печеночной недостаточности.
При популяционном анализе не выявлено, что возраст, этническая принадлежность или пол влияют на фармакокинетику левосимендана. Однако, объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела.

Показания к применению
Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) при неэффективности стандартной терапии и необходимости в инотропной терапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к левосимендану или любому неактивному компоненту препарата;
• Механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков;
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• Выраженная печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пьюга);
• Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.)
• Выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин.);
• Желудочковая тахикардия по типу «пируэт» в анамнезе;
• Возраст до 18 лет.
• Нескорректированная гипокалиемия
• Нескорректированная гиповолемия

С осторожностью: почечная и печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести, тахикардия, артериальная гипотензия, мерцательная аритмия с высокой частотой сокращения желудочков, потенциально опасные для жизни аритмии, сопутствующая ишемия миокарда, анемия, гипокалиемия, удлинение интервала QT независимо от этиологии, одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, ишемическая болезнь сердца.
Нет достаточного опыта повторного применения Симдакса, а также опыта применения при сердечной недостаточности после хирургических вмешательств, при тяжелой хронической сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, в сочетании с вазоактивными лекарственными средствами, включая препараты с инотропным эффектом (кроме дигоксина). Нет данных по применению Симдакса при кардиогенном шоке, рестриктивной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, тампонаде сердца, остром инфаркте миокарда правого желудочка.

Применение при беременности и в период лактации
Опыта применения левосимендана у беременных нет. В связи с этим левосимендан у беременных можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребенка. Сведений о выведении левосимендана с грудным молоком нет. Женщины не должны кормить грудью при применении и в течение 14 дней после инфузии левосимендана.

Способ применения и дозы
Только для применения в стационаре!
Концентрат Симдакса 2,5 мг/мл следует применять только в разведенном виде!
Приготовление раствора для инфузии и скорость инфузии
Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,05 мг/мл, следует 10 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы). В таблице 1 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл раствора левосимендана в зависимости от массы тела:

Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,025 мг/мл, следует 5 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы).
В таблице 2 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,025 мг/мл Симдакса в зависимости от массы тела:

Концентрат Симдакса 2,5 мг/мл предназначен только для однократного применения!
Перед инфузией разведенный раствор, как и другие препараты для парентерального применения, следует проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета. При хранении цвет концентрата может измениться на оранжевый, что не сопровождается снижением активности препарата.
Инфузию можно проводить через периферические или центральные вены.
Дозу и длительность лечения подбирают индивидуально с учетом клинического состояния больного и терапевтического эффекта.
Лечение начинают с нагрузочной дозы 6-12 мкг/кг, которую вводят в течение 10 минут (см. таблицу 1 и 2). Затем проводят непрерывную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами. Назначение более высокой нагрузочной дозы 12 мкг/кг будет сопровождаться более сильным гемодинамическим эффектом, но при этом не исключено, что частота преходящих побочных эффектов также увеличится.
Реакцию пациента на терапию оценивают при введении нагрузочной дозы или в течение 3060 минут после корректировки дозы или в зависимости от клинической картины.
При выраженных изменениях показателей гемодинамики (артериальная гипотензия, тахикардия) следует снизить скорость инфузии до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и необходимости в более выраженном гемодинамическом эффекте скорость инфузии можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая длительность инфузии составляет 24 ч. После прекращения инфузии Симдакса признаков развития толерантности или синдрома «отмены» выявлено не было. Гемодинамические эффекты наблюдаются в течение по крайней мере 24 ч и могут н сохраняться в течение 9 дней после завершения 24-часовой инфузии.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек
Симдакс следует применять с осторожностью у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Его не следует вводить больным с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. разделы Фармакокинетика, Противопоказания, Особые указания).
Нарушение функции печени
Симдакс следует применять с осторожностью у больных с легким (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пьюга) или умеренным (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пьюга) нарушением функции печени, однако коррекции дозы не требуется. Его не следует вводить больным с тяжелым нарушением функции печени (> 9 балов по классификации Чайлд-Пьюга) (см. разделы Фармакокинетика, Противопоказания, Особые указания).
Дети
Симдакс не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (см. разделы Фармакокинетика, Противопоказания, Особые указания)
Опыт повторных инфузий Симдакса и его применения в комбинации с другими инотропными средствами (за исключением дигоксина) ограничен.
Совместимость
Одновременно с Симдаксом можно вводить

• Фуросемид 10 мг/мл
• Дигоксин 0,25 мг/мл
• Нитроглицерин 0,1 мг/мл

Побочное действие
Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (у 53 % пациентов), зарегистрированными в клинических исследованиях (REVIVE), были головная боль, выраженное снижение АД, желудочковая тахикардия.
В клиническом исследовании SURVIVE, у 18 % пациентов наблюдались: желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, выраженное снижение АД, желудочковая экстрасистолия, тахикардия, головная боль.
Ниже перечислены неблагоприятные эффекты, которые зарегистрированы при проведении клинических исследований (REVIVE I, REVIVE И, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN) у >1% пациентов. Неблагоприятные явления распределялись по частоте следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, Часто
Со стороны обмена веществ: гипокалиемия. Со стороны психического статуса: бессонница.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, запор, диарея, рвота.
Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации гемоглобина.
Очень часто
Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия, трепетание предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия вплоть до выраженной, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия.
При маркетинговом применении препарата сообщается о фибрилляции желудочков.

Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД и тахикардия, увеличение содержания в крови активного метаболита, возможно удлинение интервала QT.
Лечение: при выраженном снижении АД возможно применение вазопрессорных средств: допамин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и эпинефрин (адреналин) после операций на сердце.
Резкое снижение давления заполнения желудочков сердца может ограничить эффект левосимендана; с целью восстановления давления показано парентеральное введение жидкости.
Необходимо проводить постоянный ЭКГ-контроль, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивное мониторирование показателей гемодинамики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Левосимендан следует применять с осторожностью в сочетании с внутривенными вазодилататорами вследствие возможного повышения риска артериальной гипотензии. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что левосимендан не должен взаимодействовать с препаратами, метаболизирующимися под действием изоферментов цитохрома Р450 (CYP), благодаря низкой аффинности к различным изоферментам CYP. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено признаков взаимодействия между дигоксином и левосименданом. Левосимендан может применяться у больных, получающих бета-адреноблокаторы, что не отражается на эффективности лечения. Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев вызывало значительное усиление ортостатической гипотензии.
Несовместимость
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами за исключением перечисленных в разделе Способ применения и дозы/Совместимость.

Особые указания
Препарат может применяться только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для контроля за жизненно важными функциями и имеющего медицинский персонал с опытом работы с инотропными средствами.
Препарат можно применять, если не истек срок годности, а хранение проводилось в соответствии с инструкцией по применению.
Первоначальный гемодинамический эффект левосимендана заключается в снижении систолического и диастолического АД, поэтому он должен применяться с осторожностью у пациентов с исходно низким систолическим и диастолическим АД или со склонностью к артериальной гипотензии. Для этих пациентов рекомендуется применение низких доз препарата.
Необходимо подбирать дозу, скорость введения и длительность терапии в зависимости от состояния пациента и его ответа на терапию.
Выраженную гиповолемию необходимо устранить до проведения инфузии препарата Симдакс. Если наблюдаются значительные изменения или колебания АД и ЧСС, то необходимо снизить скорость инфузии или прекратить инфузию.
Гемодинамические эффекты обычно наблюдаются в течение 7-10 дней. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивное мониторирование рекомендуется продолжать в течение, по крайней мере, 4-5 дней после прекращения инфузии до тех пор, пока вновь не начнет повышаться АД после периода его максимального снижения. Период контроля может быть длительнее 5 дней, если продолжается снижение АД, но может быть и менее 5 дней, если состояние больного стабилизировалось.
Инфузию Симдакса следует проводить с осторожностью у больных с легким или умеренным нарушением функции почек или печени. Имеющиеся данные о выведении активных метаболитов при нарушении функции почек недостаточны. Нарушения функции почек и печени может привести к увеличению концентрации активных метаболитов и более выраженным и стойким гемодинамическим эффектам. Следует проводить наблюдение за функциональным состоянием печени и почек в течение не менее 5 дней после окончания инфузии.
Во время лечения целесообразно проводить непрерывный контроль ЭКГ, АД и ЧСС и измерять диурез в течение, по крайней мере, 3 дней после прекращения инфузии или до стабилизации состояния пациента.
Инфузия Симдакса может вызвать снижение сывороточной концентрации калия, поэтому перед инфузией следует устранить гипокалиемию и контролировать сывороточный уровень калия во время лечения. Инфузии Симдакса, как и других средств, предназначенных для лечения хронической сердечной недостаточности, могут сопровождаться снижением концентрации гемоглобина и гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность у больных с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.
Инфузию Симдакса следует проводить осторожно у больных с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями.
Опыт повторного применения Симдакса, применения Симдакса при сердечной недостаточности после хирургического вмешательства и при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, ограничен. Опыт применения инотропных средств (исключая дигоксин) одновременно с Симдаксом также недостаточен.
В каждом индивидуальном случае необходимо оценивать пользу и риск назначения подобных лекарственных средств.
Применение Симдакса при кардиогенном шоке не изучено.
Инфузию Симдакса следует проводить под постоянным контролем ЭКГ у больных с сохраняющейся ишемией миокарда и увеличенным интервалом QT независимо от этиологии или при одновременном применении других лекарственных средств, которые вызывают удлинение интервала QT.
Информация о применении Симдакса отсутствует при следующих заболеваниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка. Опыт применения Симдакса у детей и подростков в возрасте до 18 лет весьма ограничен, поэтому его не следует применять у пациентов до 18 лет.
Готовый раствор
Хотя приготовленный раствор Симдакса сохраняет стабильность в течение 24 ч при температуре 25°С, его следует вводить сразу после приготовления. Если раствор сразу не был использован, то медицинский персонал отвечает за длительность и условия его хранения. В любом случае длительность хранения готового раствора не должна превышать 24 ч.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2,5 мг/мл. По 5 или 10 мл во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I (Евр.Ф) с резиновой пробкой, покрытой фторполимерной пленкой и алюминиевым колпачком под обкатку с отрывающейся крышечкой. По 1,4 или 10 флаконов в картонной пачке с инструкцией по применению.

Условия хранения
Хранить при температуре от 2° до 8°С Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

Только для стационара.

Производитель:

«Орион Корпорейшн», Орионингие 1. ФИН-02200 Эспоо, Финляндия. Претензии потребителей направлять в представительство фирмы по адресу : 117049, Москва, ул. Мытная, дом 1, офис 21

Инструкция к применению левосимендана (симдакса) в ветеринарной и гуманной медицине

Краткая характеристика фармакологического средства «Левосимендан»

• Название препарата — левосимендан
• Название препарата на латыни Levosimendanum (род. Levosimendani)
• Брутто-формула: C14H12N6O
• Фармакологическая группа — негликозидные кардиотонические препараты
• Синонимы: Симдакс
• Где приобрести: медицинские аптеки

Актуальность использования препарата в гуманной медицине и ветеринарии

Синдром острой сердечной недостаточности (ОСН) определяется как постепенное или быстрое обострение клинических признаков и симптомов сердечной недостаточности (СН), требующий срочного терапевтического вмешательста. Это патологическое состояние довольно распространенно у пожилых людей (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии), собак (кардиомиопатии, приобретенные пороки сердца) и кошек (кардиомиопатии). Частота госпитализаций относительно острой сердечной недостаточности продолжает увеличиваться с каждым годом и это касается как гуманной, так и ветеринарной медицины.

Синдром сердечной недостаточности является гетерогенным, охватывает весь спектр пациентов, у которых симптомы могут быть представлены преимущественно в виде застойной ОСН или, в более поздних стадиях заболевания, — низким сердечным выбросом.

За последнее десятилетие отмечается повышенный интерес ученых к синдрому ОСН, поскольку необходимо раннее терапевтическое вмешательство для стабилизации пациента и улучшения симптоматики.

При этом необходимо:

• восстановить оксигенацию и перфузию внутренних органов
• избежать или ограничить повреждение сердца, почек и других органов
• инициировать долгосрочные методы лечения, которые помогут улучшить выживаемость и качество жизни

К сожалению, отсутствие достаточных знаний о причинах ОСН, не позволяет разработать высокоэффективные методы специфического лечения и улучшить выживаемость таких пациентов. Острая сердечная недостаточность продолжает оставаться прогностически неблагоприятной патологией. Это относитмя для синдрома ОСН с низким сердечным выбросом, где низкое систолическое кровяное давление в момент первичного приема является независимым предиктором кардиальной смерти.

Сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или низким систолическим артериальным давлением, как правило, характеризуется более низкой фракцией выброса миокарда левого желудочка и частыми признаками нарушения перфузии внутренних органов, чем у лиц с артериальной гипертензией. У таких пациентов часто выявляют гипонатриемию, сниженную периферическую температуру тела, почечную недостаточность и симптомы коллапса. Данному контингенту больных людей и мелких домашних животных (в частности собак и кошек) требуются инотропы из-за отсутствия альтернативного терапевтического варианта. Данные пациенты с острой сердечной недостаточностью имеют самый высокий показатель смертности в стационаре. Обычные инотропы или инодилататоры, такие как бета-адренергические агонисты и ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) коррегируют давление наполнения и повышают сердечный выброс, улучшают гемодинамику и симптоматику сердечной недостаточности. Однако, показатели выживаемости таких пациентов остаются низкими. Инотропы и инодилататоры оказывают положительное инотропное действие в первую очередь за счет увеличения циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и внутриклеточной концентрации кальция в кардиомиоцитах, но при тяжелой сердечной недостаточности их использование может быть ограничено увеличением частоты сердечных сокращений, аритмиями, а также уменьшения эффекта их применения из-за феномена бета-адренергической десенсибилизации (длительный прием соответствующих лекарственных препаратов нивелирует их терапевтический эффект).

Существуют перспективные научные разработки относительно лечения людей и мелких домашних животных с острой сердечной недостаточностью. К таким методам фармакотерапии относят применение левосимендана, наиболее изученным сенситизатором кальция, используемый в ряде стран для лечения острой декомпенсации СН, который имеет как инотропный, так и сосудорасширяющий эффект. Левосимендан отличается от классических инодилататоров его способностью улучшить сократительную эффективность миокарда без существенного увеличения потребности его в кислороде, положительного влияния его на коронарный кровоток и отсутствие у него отрицательного луситропного эффекта (скорость релаксации миокарда). Несколько исследований показали значительное преимущество в улучшение фракции выброса и клинических результатов использования левосимендана у пациентов с острой сердечной недостаточностью.

Фармакология и механизм действия левосимендана (симдакса)

Химическое название препарата — [(R) — [[4- (1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] гидразон] пропандинитрила]. Симдакс представляет собой левовращающий изомер рацемического симендана, производного пиридазинонового-динитрила. Симендан представляет собой рацемическое соединение из 2 энантиомеров: декстросимендана и левозимендана.

Левосимендан принадлежит к так называемой группе «кальциевых сенсибилизаторов» («сенситизаторы ионов кальция»), которые включают в себя несколько других веществ, которые обладают способностью увеличивать чувствительность миофиламентов по отношению к ионам кальция, что приводит к увеличению сократимости миокарда без увеличения концентрации внутриклеточного цАМФ или внутриклеточной концентрации кальция, что, возможно, связано с некоторыми фосфодиэстеразоингибирующими эффектами. Данная концепция терапии, как представляется на современном этапе развития гуманной и ветеринарной кардиологии, связана с наименьшим количеством побочных эффектов, снижением проаритмогенного потенциала, а также благоприятно влияет на потребление кислорода миокардом по сравнению с традиционными инотропами или инодилататорами.

Левосимендан осуществляет кальций-зависимое связывание с N-концевым доменом сердечного тропонина C, который обладает более высоким сродством при высоких концентрациях кальция и с более низкой аффинностью при низкой концентарции кальция. Благодаря стабилизации комплекса кальций-сердечный тропонин С, левосимендан ингибирует эффект тропонина I и увеличивает скорость ассоциации кросс-моста комплекса актин-миозин. Этот положительный инотропный эффект достигается без увеличения внутриклеточной концентрации кальция или значительного увеличения потребности миокарда в кислороде.

Благотворное терапевтическое влияние левосимендана на симптоматику острой сердечной недостаточности также связано с его сосудорасширяющим эффектом на системное артериальное, коронарное, легочное, почечное, кишечное, церебральное кровообращение. Также симдакс улучшает системное венозное кровообращение, в частности в портальной вене. Сосудорасширяющий эффект левосимендана опосредуется аденозинтрифосфатом, воздействуя на калиевые и кальциевые каналы мышечных клеток стенки сосудов. Гиперполяризация мембраны, индуцированная открытием калиевых каналов блокирует вход кальция и активизирует обмен натрия-кальция, что приводит к снижению концентрации внутриклеточного кальция и вызывает расширение сосудов.

Благодаря этому уменьшается постнагрузка правого и левого желудочка, что, вероятно, является полезным при лечении острой сердечной декомпенсации

Левосимендан имеет период полураспада около 1,3 часа. Препарат метаболизируется в печени и имеет 2 активных метаболита, OR-1855 и OR-1896, с длительным периодом полураспада, который составляет 75-78 часов. Данные метаболиты выводятся из организма почками и увеличивают продолжительность гемодинамических эффектов исходного фармакологического лекарственного средства. Этот длительный период полураспада указанных метаболитов левосимендана заметно возрастает у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной болезни.

Клинические исследования эффективности применения левосимендана

Острая сердечная недостаточность

Несколько клинических испытаний показали положительный эффект левозимендана на краткосрочные гемодинамические и клинические признаки у больных пациентов с ОСН. Сердечный выброс от применения препарата (24-часовая инфузия пациентам с III-IV ФК СН) увеличивается в среднем на 40%, а давление заклинивания легочных капилляров снижается на 30%. Инфузия левосимендана, по сравнению с добутамином, характеризовалась более высокими показателями терапевтической эффективности. Интересный факт, что применение бета-блокаторов усиливает гемодинамические эффекты левосимендана, однако уменьшает гемодинамические эффекты добутамина. Левосимендан достоверно снижает смертность у пациентов с острой сердечной недостаточностью, по сравнению с использованием в качестве инотропа добутамина.

Важно отметить, что инодилататорные эффекты левосимендана сохраняются при одновременном применении бета-блокаторов. Левозимендан значительно улучшает клиническую симатоматику у людей, собак и кошек с острой сердечной недостаточностью.

У пациентов с декомпенсированной СН, ожидающих трансплантацию сердца, левосимендан улучшает функцию почек в течение 3-х месяцев использования фармакологического препарата.

Левосимендан улучшает коронарное кровообращение, уменьшает потребление кислорода миокардом, улучшает перфузию ишемимизированного миокарда. Данный эффект был доказан у клинически здоровых животных и людей, но позже данные свойства препарата были подтверждены и у пациентов, больных застойной сердечной недостаточностью, а также у людей, больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка.

У пациентов, перенесших плановое аортокоронарное шунтирование (АКШ), левозимендан увеличивает сердечный выброс и ударный объем сердца и уменьшает системное сосудистое сопротивление без увеличения потребления кислорода миокардом или особого повышения использования миокардом питательных субстратов.

Диастолическая сердечная недостаточность

При доклинических исследованиях у животных и человека, левозимендан улучшает диастолическую функцию миокарда левого желудочка, а его инотропный эффект связан с увеличением скорости релаксации и уменьшения времени релаксации миокарда левого желудочка, тем самым улучшая сердечную диастолическую функцию.

У тяжелых пациентов с сердечной недостаточностью с ограниченным наполнением левого желудочка левозимендан улучшал как систолическую и диастолическую функции наполнения левого желудочка, повышал ударный объем и сердечный выброс при одновременном уменьшении давления заклинивания в легочных капиллярах.

Левосимендан в лечении перипартальной кардиомиопатии

Использование новых препаратов у пациентов с редкими заболеваниями, всегда связано с определенными трудностями. Имеются немногочисленные клинические наблюдения относительно применения левозимендана у пациентов с перипартальной кардиомиопатией. Острая сердечная недостаточность является опасным для жизни патологическим состоянием, которое в очень редких случаях развивается во время или после родов. В указанных клинических отчетах, показана высокая эффективность левозимендана в отношении улучшения работы сердца, что было связано как с улучшением симптоматики ОСН, так положительной дианамикой гемодинамических и эхокардиографических показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функуцию левого желудочка. Симдакс вызывал устойчивое увеличение сердечного выброса, ударного объема левого желудочка и соответственно ускоряло восстановление пациентов с перипартальной кардиомиопатией.

Правосторонняя сердечная недостаточность и кардиогенный шок

Левосимендан также используется для восстановления нарушенной функции левого желудочка у пациентов после кардиологических оперативных вмешательств и у пациентов, у которых развился кардиогенный шок после трансплантации сердца. У больных с острым респираторным дистресс-синдромом, легочной гипертензией и правожелудочковой сердечной дисфункцией эффективность левомисендана оказалась не высокой. При септическом шоке применение левозимендана оказалось вполне оправданным, у больных пациентов на фоне использования препарата происходило снижение среднего давления в легочной артерии, индекса сосудистого сопротивления в легочных сосудах и конечно-систолического объема правого желудочка, увеличение сердечного выброса, фракции выброса правого желудочка и сатурации смешанной венозной крови кислородом.

Терапевтическое использование левосимендана

Лечение с помощью левосимендана обычно начинается с 10-минутной болюсной нагрузки от 3 до 6 мкг/кг с последующей 24-часовой непрерывной инфузией со скоростью от 0,05 до 0,2 мкг/кг массы тела в минуту. Если у пациента есть гипотензия, следует либо пропустить нагрузочную дозу, либо использовать комбинированную терапию с норадреналином в низких дозах. Если есть признаки объемной перегрузки, необходимо осторожное введение жидкости и надлежащий контроль за основными физиологическими функциями организма. Большинство пациентов показывают улучшение гемодинамических показателей в течение следующих 24 часов, предвестником которых, как правило, является заметное увеличение диуреза. Данный мочегонный эффект часто является причиной дисбаланса электролитов, который может стать причиной возникноевения аритмий. Использование магния и препаратов калия профилактирует развитие гипокалиемии и аритмического синдрома. Однако, использование препаратов калия и магния противопоказано при развитии почечной недостаточности.

Как мощный вазодилататор левозимендан может проявлять грозные побочные эффекты. Хотя данный препарат оказывает незначительное влияние на потребность миокарда в кислороде, у пациентов с активной ишемией или обструктивными заболеваниями коронарных артерий, использование левосимендана может индуцировать гипотензию, особенно при равзитии гиповолемиии. В таких случаях симдакс может усугубить тахикардию, ишемию, а также увеличить повреждение миокарда, ухудшить в долгосрочной перспективе прогноз. Гипотензивные пациенты, а также люди с активной ишемией миокарда не являются лучшими кандидатами для применения левосимендана. У данной когорты пациентов на первом этапе терапии должны использоваться препараты других фармакологических групп.

Побочные эффекты левосимендана

В отличие от стандартных инотропов, таких как добутамин или милринон, левозимендан не увеличивает потребление Оксигена миокардом снижает проаритмогенный эффект. Некоторые исследования показывают незначительное увеличение риска развития желудочковой тахикардии при применении левосимендана по сравнению с плацебо. В других исследованиях данного эффекта не было обнаружено. Скорость инфузии 0,1 мкг/кг/минуту оказалось клинически эффективной и безопасной, не обладала проаритмогенным эффектом.

Существует две основные проблемы при использовании левосимендана:

• развитие гипокалиемии
• развите гипотонии

Механизм, лежащий в основе гипокалиемии, до сих пор неизвестен. Гипотония возникает за счет вазодилатации и увеличения диуреза. Почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации улучшаются при использовании левозимендана как при хронической, так и при острой почечной недостаточности. Данный эффект более выражен, чем при использовании добутамина. Левосимендан обладает неполохим ренопротективным эффектом.

Использование левосимендана в гуманной медицине

Для применения препарата используют как в периферические, так и центральные вены. Доза ,характер использования и продолжительность лечения устанавливаются в индивидуальном порядке. Проводят мониторинг клинических показателей и коррегируют дозы в процессе терапии.

Стартовая доза для людей составляет 6–12 мкг/кг в течении не более 10 минут, затем переходят на суточное непрерывное введение со скоростью 0,1 мкг/кг/минуту. Реакцию больного на проведение терапии симдаксом оценивают во время введения нагрузочной дозы или в течение одного часа после коррекции дозы, что зависит от характера клинической картины. При выраженных нарушениях гемодинамики (клинически значимая гипотензия, тахикардия с низким сердечным выбросом), скорость инфузии снижают до 0,05 мкг/кг/минуту или ее прекращают. При хорошей переносимости и улучшении гемодинамических и клинических параметров, скорость скорость инфузии может быть увеличена до 0,2 мкг/кг/минуту.

Использование левосимендана в ветеринарной медицине

Левосимендан используют собакам и кошкам в виде инфузии со скоростью 0,75-0,9 мкг/кг/минуту в течении 10-30 минут, затем переходят на суточное безпрерывное введение препарата со скоростью 0,1-0,2 мкг/кг/минуту. Необходимо отметить, что применение симдакса у собак и кошек остается пока малоизученным. Отсутствует доказательная база относительно терапевтичекой эффективности левозимендана относительно терапии мелких домашних животных с острой сердечной недостаточностью, а также влияние его на показатели выживаемости в долгосрочной перспективе.

^Наверх

Полезно знать

• Фуросемид (синоним — Лазикс): применение у собак и кошек
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
• Инструкция к применению дигоксина у собак и кошек

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Симдакс

Дата согласования: 20.04.2011

Только для применения в стационаре! В/в, с помощью инфузии.

Концентрат Симдакса 2,5 мг/мл следует применять только в разведенном виде.

Приготовление раствора для инфузии и скорость инфузии

Чтобы приготовить раствор для инфузии концентрацией 0,05 мг/мл, следует развести 10 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы).

В таблице 1 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл раствора левосимендана в зависимости от массы тела:

Таблица 1

Скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл Симдакса в зависимости от массы тела

Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,025 мг/мл, следует развести 5 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы).

В таблице 2 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,025 мг/мл Симдакса в зависимости от массы тела:

Таблица 2

Скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,025 мг/мл Симдакса в зависимости от массы тела

Концентрат Симдакса 2,5 мг/мл предназначен только для однократного применения!

Перед инфузией разведенный раствор, как и другие препараты для парентерального применения, следует проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета. При хранении цвет концентрата может измениться на оранжевый, что не сопровождается снижением активности препарата.

Инфузию можно проводить через периферические или центральные вены. Дозу и длительность лечения подбирают индивидуально с учетом клинического состояния больного и терапевтического эффекта.

Лечение начинают с нагрузочной дозы 6–12 мкг/кг, которую вводят в течение 10 мин (см. табл. 1 и 2). Затем проводят непрерывную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Более низкая доза — 6 мкг/кг — рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую в/в терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами. Назначение более высокой нагрузочной дозы — 12 мкг/кг — будет сопровождаться более сильным гемодинамическим эффектом, но при этом не исключено, что частота преходящих побочных эффектов также увеличится.

Реакцию пациента на терапию оценивают при введении нагрузочной дозы или в течение 30–60 мин после корректировки дозы или в зависимости от клинической картины.При выраженных изменениях показателей гемодинамики (артериальная гипотензия, тахикардия) следует снизить скорость инфузии до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и необходимости более выраженного гемодинамического эффекта скорость инфузии можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая длительность инфузии составляет 24 ч. После прекращения инфузии Симдакса признаков развития толерантности или синдрома отмены выявлено не было.

Гемодинамические эффекты наблюдаются в течение, по крайней мере, 24 ч и могут сохраняться в течение 9 дней после завершения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. Симдакс следует применять с осторожностью у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Его не следует вводить больным с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).

Нарушение функции печени. Симдакс следует применять с осторожностью у больных с легким (5–6 баллов по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени, однако коррекции дозы не требуется. Его не следует вводить больным с тяжелым нарушением функции печени (>9 балов по классификации Чайлд- Пью).

Дети. Симдакс не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Опыт повторных инфузии Симдакса и его применения в комбинации с другими инотропными средствами (за исключением дигоксина) ограничен.

Совместимость. Одновременно с Симдаксом можно вводить: фуросемид (10 мг/мл); дигоксин (0,25 мг/мл); нитроглицерин (0,1 мг/мл).