Риоцигуат аналоги синонимы - Sinonimu.ru - синонимы к разным словам и выражениям

Адемпас — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-002639

Торговое наименование:

Адемпас®

Международное непатентованное наименование:

риоцигуат

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 0,5 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 0,50 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 39,80 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,10 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,83 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,0 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 1,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 39,20 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,82 мг, краситель железа оксид желтый 0,01 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1,5 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 1,50 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 38,70 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,73 мг, краситель железа оксид желтый 0,10 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,0 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 2,00 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 38,20 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,61 мг, краситель железа оксид желтый 0,20 мг, краситель железа оксид красный 0,02 мг.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг содержит:
Действующее вещество: риоцигуат микронизированный 2,50 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза 5 сП 3,00 мг; лактозы моногидрат 37,70 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг;
пленочная оболочка: гидроксипропилцеллюлоза 1,10 мг, гипромеллоза 3 сП 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,35 мг, краситель железа оксид желтый 0,40 мг, краситель железа оксид красный 0,08 мг.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «0.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R1», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «1.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R2», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «2.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство — гуанилатциклазы стимулятор.

Код АТХ:

C02KX05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Клиническая эффективность
Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ)
Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов, с персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной эндартерэктомии (n = 261; 31 % пациентов ФК II ВОЗ; 64 % — ФК III ВОЗ).

В ходе лечения достигнуты результаты по первичной и ряду вторичных конечных точек:

— изменение дистанции в тесте 6 минутной ходьбы (Д6МХ) к 16 неделе от исходного в сравнении с плацебо — первичная конечная точка (р < 0,0001);
— существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) (р<0,0001);
— существенное снижение N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (р<0,0001); существенное улучшение как минимум на один ФК по классификации ВОЗ (р = 0,0026).

Наблюдалось улучшение комплекса гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (р<0,0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) (р<0,0001). Также наблюдались другие улучшения на фоне терапии риоцигуатом: индекс одышки по Боргу (р = 0,0035); EQ-5D (р<0,0001).

Долговременное лечение ХТЭЛГ. Исследование CHEST-2 включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1.

Выживаемость пациентов составила 97 % после 1 года и 93 % — после двух лет применения препарата Адемпас®.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)
Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы PATENT-1- (n = 443; 42 % пациентов ФК II, 54 % ФК III по классификации ВОЗ) Больные ранее не получали лечения, либо получали терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогами простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или подкожно).

В ходе лечения достигнуты результаты по первичной и ряду вторичных конечных точек:

— изменение Д6МХ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0,0001) — первичная конечная точка;
— снижение ЛСС (р<0,0001); снижение NT-proBNP (р<0,0001); улучшение ФК по классификации ВОЗ (р = 0,0033); увеличение времени до развития клинического ухудшения (р = 0,0046); снижение одышки по шкале Борга (р = 0,0022).

Также отмечалось улучшение качества жизни больных (LPH) (р = 0,0019). Кроме снижения ЛСС, наблюдалось улучшение других важнейших гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо, таких как: сДЛА (р<0,0001) и увеличение СИ (р<0,0001).

Долговременное лечение ЛАГ. Исследование PATENT-2 включало 396 пациента, которые завершили исследование PATENT-1.

Выживаемость пациентов составила 97% после 1 года и 93% после 2 лет применения препарата Адепмас®.

RESPITE. Исследование у пациентов с ЛАГ, которых переводили с терапии ингибиторами ФДЭ-5 на препарат Адемпас®
Было проведено 24-недельное многоцентровое открытое исследование с включением взрослых пациентов с ЛАГ (n = 61; III ФК по ВОЗ), получающих стабильную терапию силденафилом (n = 40) или тадалафилом (n = 21) на протяжении по крайней мере 90 дней; 82% этих пациентов получали также терапию антагонистами рецепторов эндотелина. Все пациенты в исследовании были переведены с иФДЭ-5 на препарат Адемпас® (медиана продолжительности периода без лечения — 1 день для силденафила и 3 дня для тадалафила) (см. раздел «Противопоказания»).

Некоторые изменения, наблюдаемые у пациентов, завершивших исследование через 24 недели, приведены в таблице 1.

Таблица 1:

Эффекты применения препарата Адемпас® у пациентов, переведенных с терапии ингибиторами ФДЭ-5

* Количества пациентов, для которых доступны данные, касающиеся изменения.
** Исходный уровень: последнее документированное значение на фоне применения ингибитора ФДЭ-5; данные представлены в виде среднего значения (СО).
*** Изменение от исходного уровня для пациентов с имеющимися данными исходно и на Неделе 24.

Пациенты с легочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с легочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП, группа 3 ВОЗ), сравнивающее риоцигуат и плацебо, было прекращено преждевременно из-за повышенного риска смертности и серьезных нежелательных явлений у пациентов, получающих риоцигуат, и отсутствия эффективности (см. раздел «Противопоказания »).

Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-1,5 часа после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается.

Применение препарата одновременно с приемом пищи не влияло на значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) риоцигуата, C_max снижалась в незначительной степени (снижение на 35 %). Данное изменение считается клинически незначимым.

Биодоступность (AUC и C_max) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение
Связь с белками крови высокая и составляет приблизительно 95 %. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа-1-кислый гликопротеин.
Объем распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Метаболизм
N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет (см. раздел «Особые указания»).

Выведение
Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (3345 %) и через кишечник (48-59 %). Приблизительно от 4 до 19 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44 % -через кишечник.

Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/час). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40 % выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся легкой степенью печеночной недостаточности (5 — 6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений концентраций препарата.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7 — 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70 % в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение риоцигуата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (10 — 15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек
В целом у пациентов с почечной недостаточностью, средние величины концентраций риоцигуата (нормализованные по дозе и массе) были выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У некурящих пациентов с легким (клиренс креатинина 80-50 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина менее 50-30 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) нарушением функции почек, концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 53 %, 139 % и 54 %, соответственно. Нет данных для пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарат противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на диализе (см. раздел «Противопоказания»).

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Пол, этническая принадлежность, масса тела
Не выявлено существенных различий плазменных концентраций риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

Показания к применению

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ, группа 4 по классификации ВОЗ):

Адемпас® назначается для лечения взрослых пациентов при:

неоперабельная ХТЭЛГ,

персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения. Для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения функционального класса по ВОЗ.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ: Адемпас^® назначается для лечения взрослых пациентов с ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки, функционального класса ВОЗ и задержки клинического ухудшения.

II — III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):

идиопатическая ЛАГ,

наследственная ЛАГ,

ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Противопоказания

одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил);

тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП) (см. раздел «Фармакологические свойства»);

возраст до 18 лет;

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);

тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., опыт клинического применения отсутствует);

тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию (см. раздел «Особые указания»);

у пациентов, получающих гипотензивную терапию или имеющих исходную артериальную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию (см. раздел «Особые указания»);

при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир), в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин);

у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью);

у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
При беременности препарат Адемпас® противопоказан.

Период грудного вскармливания
Нет клинических данных о применении препарата Адемпас® в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что риоцигуат выделяется в грудное молоко.
Препарат Адемпас® не должен применяться женщинами в период грудного вскармливания из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмены/воздержания от приема препарата в период грудного вскармливания должно приниматься с учетом значимости терапии препаратом для матери.

Фертильность
Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека.
Во время проведения лечения препаратом Адемпас® женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.

Тератогенность и эмбриотоксичность

В исследованиях на крысах не наблюдалось воздействия на мужскую и женскую фертильность. Изучение эмбриотоксичности на моделях крыс и кроликов продемонстрировало репродуктивную токсичность риоцигуата. В исследовании на крысах наблюдался повышенный риск развития пороков сердца, так же как и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системной экспозиции препарата в организме матери, которое примерно в 8,1 раз превышало экспозицию у человека (АUС несвяз. 207 мкг*ч/л при 2,5 мг 3 раза в день). В исследовании у кроликов, начиная с уровня системной экспозиции, превышающей экспозицию препарата у человека в 3,8 раза (АиС несвяз. 207 мкг*ч/л при 2,5 мг 3 раза в день), наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Препарат Адемпас® может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

Начало терапии: рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься три раза в день с интервалом примерно 6-8 часов одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

Если систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., дозировку следует оставить прежней при условии, что у пациента не отмечается симптомов артериальной гипотензии.

Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст. и у пациента при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии, текущую дозу следует уменьшить на 0,5 мг 3 р/д, то есть, рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу.

Поддерживающая доза
Подобранная индивидуальная доза должна поддерживаться, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии.

Максимальная суточная доза препарата Адемпас® составляет 7,5 мг. В случае пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения.

В случае развития нежелательных реакций (непереносимости) после применения назначенной дозы препарата, она может быть снижена в любой момент проведения лечения.

Измельчение таблеток
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Адемпас® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом.

Отмена лечения
В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, необходимо вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель; продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.

Особые группы пациентов

Перевод пациентов на терапию препаратом Адемпас® и наоборот
Прекратить прием силденафила по крайней мере за 24 часа до назначения препарата Адемпас® (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Прекратить прием тадалафила по крайней мере за 48 часов до назначения препарата Адемпас^®. При инициации терапии рекомендуется следить за признаками и симптомами гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Прекратить прием препарата Адемпас^® по крайней мере за 24 часа до назначения ингибитора ФДЭ-5. При инициации терапии рекомендуется следить за признаками и симптомами гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Дети
Безопасность и эффективность препарата Адемпас® не была изучена у пациентов моложе 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата Адемпас® у детей отсутствуют, он противопоказан пациентам до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста
У пожилых (65 лет и старше) пациентов следует соблюдать особую осторожность, в том числе и при подборе дозы.

Пациенты с нарушением функции почек
В настоящее время недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин), данные по пациентам на гемодиализе отсутствуют. Поэтому применение препарата Адемпас® у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 — 30 мл/мин) отмечались более высокие концентрации этого лекарственного препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов с нарушением функции почек существует повышенный риск гипотензии, поэтому при подборе индивидуальной дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты, получающие стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома/Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Совместное применение препарата Адемпас® с мощными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противомикробные препараты (например, кетоконазол, позаконазола, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир), приводит к увеличению экспозиции препарата Адемпас® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При инициировании терапии препаратом Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, следует рассмотреть начальную дозу 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с нарушением функции печени
Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) отмечалась более высокая плазменная концентрация риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Применение препарата Адемпас^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, так как исследования у таких пациентов не проводились (см. раздел «Противопоказания»).

Табакокурение
Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Может потребоваться коррекция дозы, в случае если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпас® (см. раздел «Особые указания»).

Побочное действие

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: гастроэнтерит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны сердца и сосудов
Часто: учащенное сердцебиение, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа.
Нечасто: легочное кровотечение*.
* сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
Очень часто: диспепсия, диарея, тошнота, рвота.
Часто: гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: периферические отеки.

Передозировка

Симптомы
Сообщалось о непреднамеренной передозировке 9-25 мг риоцигуата в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме более низких доз (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение
Специфический антидот неизвестен.

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью.

При развитии выраженного снижения артериального давления может потребоваться активная гемодинамическая поддержка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия
Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р- гликопротеина / белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов или транспортных белков могут повлиять на плазменные концентрации риоцигуата.

Совместное применение с мощными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP.
Противогрибковые препараты
In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46 %. Конечный период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

При инициации применения препарата Адемпас®, у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата Адемпас^® 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

У пациентов, получающих стабильные дозы препарата Адемпас®, инициация применения мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P gp/BCRP не рекомендуется, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ)
In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-gp.

Влияние ВААРТ (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160 % и увеличению C_max приблизительно на 20 %. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0,5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых в ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

При инициации применения препарата Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, например, препаратов ВААРТ, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы риоцигуата 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Совместное применение с другими ингибиторами CYP и P-gp/BCRP
Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1 может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесенного к мощным и селективным ингибиторам изофермента CYP3A4, также являющегося немощным ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41 % без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы.

Совместное применение лекарственных средств, повышающих рН желудочно-кишечного тракта
Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг один раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26 %, а среднюю C_max на 35 %. Данные изменения клинически незначимы.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю Cmax на 56 %.

Совместное применение с индукторами CYP3A4
Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение равновесной концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27 %, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Влияние риоцигуата на другие вещества
Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и маркерным субстратом изофермента CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.

Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Фармакодинамические взаимодействия
Нитраты
Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 часов после приема риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ-5
В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.

В исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0,5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1,0 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 р/сут) и риоцигуата (в дозе 1,0-2,5 мг 3 р/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены терапии, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.

Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Варфарин
Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая кислота
Риоцигуат не вызывал удлинения времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

Особые указания

Веноокклюзионная болезнь легких
Применение препарата Адемпас® у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ, лечение препаратом Адемпас^® в таком случае должно быть прекращено.

Кровотечения из дыхательных путей
У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении препаратом Адемпас® риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем в анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. В случае кровотечений из дыхательных путей врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза для продолжения лечения. Серьезные кровотечения возникли у 2,4 % (12/490) пациентов, которые принимали риоцигуат, по сравнению с 0/214 среди пациентов в группе плацебо. Серьезное кровохарканье развилось у 1 % (5/490) пациентов, которые принимали риоцигуат по сравнению с 0/214 у пациентов, которые принимали плацебо, при этом одно из этих событий имело фатальный исход. Серьезные геморрагические осложнения также включали 2 пациентов с вагинальными кровотечениями, 2 с кровотечениями из места установки катетера, и по 1 пациенту с каждым из следующих состояний — с субдуральной гематомой, рвотой с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

Сосудорасширяющий эффект
Препарат Адемпас® обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения препарата Адемпас^® врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Адемпас® с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) приводит к выраженному увеличению экспозиции препарата Адемпас^® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прежде чем назначать применение препарата Адемпас^® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и ингибиторов P-gp/BCRP, следует индивидуально оценить соотношение пользы и рисков для каждого пациента. Следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата Адемпас® 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или симптомы гипотонии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение препарата Адемпас® с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, может увеличить экспозицию риоцигуата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас^®.

Популяции пациентов, исследования у которых не проводились
Адемпас^® не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано:

Пациенты с систолическим артериальным давлением менее 95 мм рт. ст. на момент начала лечения;

пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью);

пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе.

Информация для отдельных групп пациентов
У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов (см. раздел «Побочное действие»), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг, 1,0 мг, 1,5 мг, 2,0 мг, 2,5 мг.
По 21 таблетке в блистер из фольги алюминиевой и полипропилена, по 2 или 4 блистера с инструкцией по применению помещают в картонную пачку, снабженную контролем первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Производитель

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1,
51373 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1,
51373 Leverkusen, Germany

С претензиями и за дополнительной информацией обращаться:

АО «БАЙЕР»
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д.18, стр.2

Рецептурный.

Действующее вещество (МНН): Риоцигуат

Производитель: Байер АГ DE
Рецептурный.

Действующее вещество (МНН): Риоцигуат

Производитель: Байер АГ DE
Действующее вещество (МНН): Риоцигуат

Производитель: Байер АГ
Рецептурный.

Действующее вещество (МНН): Риоцигуат

Производитель: Байер АГ DE

Нет в наличии

Последняя цена продажи 66 361.00₽
Рецептурный.

Действующее вещество (МНН): Риоцигуат

Производитель: Байер АГ DE

Нет в наличии

Последняя цена продажи 66 361.00₽

Источник

Необходим предварительный заказ по телефону или на сайте. Дождитесь подтверждения оператора, прежде чем приезжать в аптеку.

Проект о штрафах за продажу лекарств без рецепта принят в третьем чтении

17.04.2023

Польза и вред солевой лампы

03.03.2023

Солевая лампа – одно из популярных приспособлений оздоравливающего типа. Внешне это выглядит как обычный светильник, у которого…

Что такое пикфлоуметр и как им пользоваться

01.03.2023

Жизнь с хроническими заболеваниями дыхательных путей вынуждает соблюдать правила профилактики, чтобы не допускать обострений.…

Всем добрый день. Хочу выразить благодарность профессионалам из аптеки Бурденко! Я проходила лечение с химиотерапией и мне требовались поддерживающие препараты, которые даже в Москве достать сложно. С этой аптекой все оказалось очень просто: заказал определенную партию – получил! Никуда не надо бегать, ничего не надо искать, спрашивать, очень удобно!

Игнатова Злата

Отличная аптека, никогда никаких нареканий к ней у меня не было. Заметил отзывы, решил свой тоже оставить. У всех лекарств всегда срок годности большой, под заказ все очень быстро привозят, даже самое редкое. Вполне нормальные цены для Москвы, поэтому чаще всего сюда забегаю, хотя недалеко от дома тоже есть аптека, но там переплата очень большая.

Алексеев Александр

Редко оставляю отзывы, но в этот раз захотелось поблагодарить официально девочек, которые мне рассказывали по телефону о тонометрах. Такой подробной лекции я еще не получала, признаюсь честно. Могли же просто впихнуть самый дорогой да и все, но здесь сразу понятно, что не такие люди работают. Покупкой довольна, уже воспользовалась, буду рекомендовать.

Михайлова Дарья

Главная

›

Каталог

›

Онкология

›

Адемпас

›

Адемпас таблетки 2,5мг №42

Описание
Характеристики
Показания
Состав
Противопоказания
Cамовывоз

Адемпас таблетки 2,5мг №42 инструкция по применению

Фармакологическое действие

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Механизм действия

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО).

При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NО.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов с персистирующей и/или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной эндартерэктомии (группа 4, по классификации Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ). В исследование был включен 261 пациент с различной степенью тяжести заболевания (функциональными классами, ФК), из них 31% пациентов относится ко II функциональному классу по классификации ВОЗ (ФК I ВОЗ), 64% — ФК III ВОЗ, со средней дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (6МХТ, 150-450 м) 347 м.

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16 неделе по сравнению с исходной

В ходе лечения достигнуты результаты:

— изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (р<0.0001);

— существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -246 дин×с×см-5; 95% доверительный интервал (ДИ) от -303 до -190; р<0.0001;

— существенное снижение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;

— существенное улучшение, как минимум на один ФК, на 16 неделе в группе риоцигуата у 33% пациентов, в группе плацебо — 15%; снижение как минимум на один ФК у 5% пациентов в группе риоцигуата, 7% в группе плацебо (р=0.0026). ФК без изменений у 62% пациентов группы риоцигуата, 78% — в группе плацебо.

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (минус 5.0 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0.47 л/мин/м2; (р<0.0001).

Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2) включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных — 388 дней. В исследовании CHEST-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость — 98%.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 пациента (исходный клинический статус: 42% ФК II, 54% ФК III по классификации ВОЗ, средняя дистанция в 6МХТ (150-450 м) 363 м), не получавших лечения, либо получавших терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогом простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или п/к). Популяция пациентов включала в себя мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет; 61% — идиопатическая ЛАГ, 2% — наследственная ЛАГ, 25% — ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани, 8% — ЛАГ, ассоциированная с врожденным пороком сердца, 3% — ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией, 1% — ЛАГ, ассоциированная с приемом аноректиков или амфетамина (группа 1 по классификации ВОЗ).

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12 неделе

В ходе лечения достигнуты результаты:

— изменение дистанции 6МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0.0001);

— существенное снижение ЛСС р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -226 дин×с×см-5; 95% ДИ от -281 до -170; р<0.0001;

— существенное снижение NT-proBNP плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95% ДИ от -782 до -82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;

— существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21% пациентов, в группе плацебо — 14%;

— отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р=0.0046; стратифицированный лог-ранговый критерий);

— значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1.2%) в сравнении с плацебо (6.3%) (р=0.0285, критерий Мантеля-Гензеля);

— оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0.4 для риоцигуата в сравнении с +0.1 для плацебо; р=0.0022).

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: сДЛА (минус 3.8 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение СИ (на 0.56 л/мин/м2; р<0.0001).

Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных — 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость — 96%.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%). Риоцигуат быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Применение препарата одновременно с приемом пищи не влияло на значение AUC риоцигуата, Cmax снижалась до минимального предела (снижение на 35%). Данное изменение считается клинически незначимым.

Распределение

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин.

Vd является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Метаболизм

N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Выведение

T1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% — через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь. Адемпас можно принимать во время еды или независимо от времени приема пищи.

Начало терапии

Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза/сут на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься 3 раза/сут с интервалом примерно 6-8 ч, одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

При систолическом АД ≥95 мм рт.ст. и отсутствии симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0.5 мг каждые 2 недели до максимальной суточной дозы 2.5 мг 3 раза/сут.

При систолическом АД <95 мм рт.ст. и при условии отсутствия симптомов артериальной гипотензии дозу следует оставить прежней.

Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое АД <95 мм рт.ст. и при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии,текущую разовую дозу следует уменьшить на 0.5 мг, т.е. рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу.

Поддерживающая доза

Подобранную дозу следует поддерживать, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии.

Максимальная суточная доза препарата Адемпас составляет 7.5 мг.

В случае пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения.

В случае развития нежелательных реакций после применения назначенной дозы препарата, доза может быть снижена в любой момент проведения лечения.

Отмена лечения

В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, следует вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза/сут на протяжении 2 недель; затем продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность препарата Адемпас не были изучены у пациентов в возрасте до 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата у детей отсутствуют, Адемпас противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) следует соблюдать особую осторожность при подборе дозы.

У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас, поэтому при подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Противопоказано применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов не проводились.

Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас. При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С)противопоказано, т.к. исследования у данной группы пациентов не проводились.

Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпас, может потребоваться коррекция дозы препарата.

Побочное действие

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны сердца и сосудов: часто — учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто — легочное кровотечение*.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто — гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто — периферические отеки.

* сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности препарат Адемпас противопоказан.

Препарат Адемпас не следует назначать женщинам в период лактации из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержания от приема препарата в период лактации следует принимать с учетом оценки соотношения риск-польза.

В исследованиях на крысах не наблюдалось воздействия на мужскую и женскую фертильность. Изучение эмбриотоксичности на моделях крыс и кроликов продемонстрировало репродуктивную токсичность риоцигуата. В исследовании на крысах наблюдался повышенный риск развития пороков сердца, так же как и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системном воздействии на организм матери, которое примерно в 7 раз превышало воздействие у человека (2.5 мг 3 раза/сут). В исследовании на кроликах, начиная с уровня системного воздействия, превышающего воздействие на человека в 3 раза (2.5 мг 3 раза/сут), наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность.

Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека. Во время проведения лечения препаратом Адемпас женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью, класс А) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью, класс В)отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас. При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, класс С) противопоказано, т.к. исследования у таких пациентов не проводились.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов не проводились.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Адемпас не была изучена у пациентов в возрасте до 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата у детей отсутствуют, Адемпас противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) следует соблюдать особую осторожность при подборе дозы.

Особые указания

Веноокклюзионная болезнь легких

Применение препарата Адемпас у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует предположить возможность развития ассоциированной ВОБЛ. В таком случае лечение препаратом Адемпас следует прекратить.

Кровотечения из дыхательных путей

При лечении препаратом Адемпас риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Следует регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента.

Сосудорасширяющий эффект

Препарат Адемпас обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению АД. До назначения препарата следует тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, или с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Адемпас с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия препарата Адемпас.

Одновременное применение препарата Адемпас с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие препарата Адемпас. Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать АД и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас.

Популяции пациентов, исследования у которых не проводились

Адемпас не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано:

— пациенты с систолическим АД менее 95 мм рт.ст. на момент начала лечения;

— пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С);

— пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе.

Информация для отдельных групп пациентов

У курящих пациентов эффективность риоцигуата снижается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами.

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о непреднамеренной передозировке при применении риоцигуата в дозе 9-25 мг в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме препарата в более низких дозах.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью. При чрезмерном снижении АД может потребоваться активная гемодинамическая поддержка. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Риоцигуат выводится в основном посредством окислительного метаболизма, опосредованного системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации. На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.

In vitro было показано, что кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4 и P-gp) является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы CYP и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46%. Конечный Т1/2увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч.

Таким образом, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир).

Препараты, значительно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, следует применять с осторожностью.

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450, исследованных in vitro, CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибирующую активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами CYP1A1 может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы CYP1A1 следует применять с осторожностью.

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), относящегося к сильным ингибиторам CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41% без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата значительно ниже при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг 1 раз/сут) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26%, а среднюю Cmax на 35%. Данные изменения клинически незначимы.

Бозентан, который является умеренным ингибитором CYP3A4, вызывает снижение Css риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Влияние риоцигуата на другие лекарственные средства

Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома Р450 (включая CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.

Отсутствие фармакокинетического взаимодействия между риоцигуатом и маркерным субстратом CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.

Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Фармакодинамическое взаимодействие

Нитраты

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозе 2.5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг под язык), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

Ингибиторы ФДЭ-5

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении в увеличенных дозах в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В экстрополяционном исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 раза/сут) и риоцигуата (в дозе 1-2.5 мг 3 раза/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано.

Варфарин

Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.

Отсутствие фармакокинетического взаимодействия между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая кислота

Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности — 3 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Бренд: Байер Фарма АГ.

Показания

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ:

— неоперабельная ХТЭЛГ;

— персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):

— идиопатическая ЛАГ;

— наследственная ЛАГ;

— ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R1», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

	1 таб.
риоцигуат микронизированный	1 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 35 мг, кросповидон — 6 мг, гипромеллоза 2910 — 3 мг, лактозы моногидрат — 39.2 мг, магния стеарат — 0.6 мг, натрия лаурилсульфат — 0.2 мг.

Состав пленочной оболочки: гипролоза — 1.1 мг, гипромеллоза 2910 — 0.36 мг, пропиленгликоль — 0.21 мг, титана диоксид — 0.82 мг, краситель железа оксид желтый — 0.01 мг.

21 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
21 шт. — блистеры (4) — пачки картонные.

Противопоказания к применению

— одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме;

— одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в т.ч. с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин;

— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);

— тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С), т.к. опыт клинического применения отсутствует;

— тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.), т.к. опыт клинического применения отсутствует);

— тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует);

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат в следующих ситуациях:

— у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию;

— у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей отттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией;

— при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А;

— у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин);

— у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В);

— у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

С этим товаром также покупают

Ресвератрол — это натуральный препарат, получаемый из винограда. Он способствует замедлению развития опухолевых новообразований и раковых клеток. Оказывает противовоспалительный эффект, снижает болевой синдром и защищает клетки организма от разрушения.

Состав

Препарат содержит в своём составе ресвератрол. Он выделяется из красного вина, виноградных косточек и зелёного чая. Такое соединение позволяет говорить о том, что продукт изготовлен из натуральных компонентов и полностью безопасен. Now-Natural Resveratrol в качестве дополнительных составляющих может включать в целлюлозу, стеарат магния, кремнезём.

Действие препарата

БАД «Ресвератрол» — это эффективный антиоксидант, который стимулирует организм к выведению свободных радикалов. Снижает содержание холестерина в крови до необходимого уровня, стимулирует регенерацию здоровых клеток и их восстановление.

Антиоксидант «Ресвератрол» используется в борьбе с аллергическими реакциями, с содержанием высокого уровня сахара в крови, при поражении сетчатки глаза и борется с нарушением зрения. Препарат оказывает положительный эффект на память, способствует повышению стрессоустойчивости и снижает риск развития онкологии, омолаживает весь организм.

Показания

«Ресвератрол» рекомендуется купить и принимать при различных заболеваниях и нарушениях. Его используют в качестве пищевой добавки при:

сердечно-сосудистых заболеваниях;
стрессах;
аллергических реакциях;
сахарном диабете;
болезнях вен;
опухолевых новообразованиях.

При этом стоит заметить, что БАД «Ресвератрол» не является медикаментом и не может заменять лекарственную терапию. Поэтому при остром течении заболевания необходимо комбинировать приём препарата с назначением врача.

Противопоказания и побочные эффекты

БАД «Ресвератрол», как и любой немедикаментозный препарат, имеет ряд противопоказаний к использованию. Это индивидуальная непереносимость компонентов (аллергические реакции на состав), беременность, период лактации.

Now Resveratrol может вызывать некоторые побочные эффекты. К ним можно отнести возможность открытия кровотечения во время оперативного вмешательства. По этой причине необходимо прекратить принимать капсулы с ресвератролом за 14 дней до планируемой операции.

Способ применения и дозы

Принимать капсулы с ресвератролом необходимо по одной штуке в сутки одновременно с приёмом пищи.

Важно! Перед началом приёма препарата Now Natural Resveratrol необходимо ознакомиться с инструкцией.

Наши партнеры

На основании Федерального закона от 12 апреля 2010 .№ 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями) аптека производит выдачу заказов исключительно по адресу аптеки.

Источник

Адемпас®
0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуата.

Адемпас®
1 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуата.

Адемпас®
1,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуата.

Адемпас®
2 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,0 мг риоттитуятя.

Адемпас®
2,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуата.

Вспомогательные
вещества, с известными свойствами наличие которых необходимо учитывать в
составе лекарственного препарата:

Адемпас®
0,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, дозировкой 0,5 мг содержит 37,8 мг
лактозы (моногидрат).

Адемпас®
1 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, дозировкой 1 мг содержит 37,2 мг
лактозы (моногидрат).

Адемпас®
1,5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, дозировкой 1,5 мг
содержит 36,8 мг лактозы (моногидрат).

Адемпас® 2 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, дозировкой 2 мг содержит 36,3. мг
лактозы (моногидрат).

Адемпас® 2,5 мг
таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая
таблетка, покрытая пленочной оболочкой, дозировкой 2,5 мг содержит 35,8 мг
лактозы (моногидрат).

Полный
список вспомогательных веществ см. в разделе «Фармакологические свойства»

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: круглые
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, на одной
стороне методом выдавливания нанесено «R» и «0.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 1 мг: круглые
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета, на
одной стороне методом выдавливания нанесено «R1», на другой стороне
логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг: круглые
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, на одной
стороне методом выдавливания нанесено «R» и «1.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 2 мг: круглые
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-оранжевого цвета,
на одной стороне методом выдавливания нанесено «R2», на другой стороне
логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг: круглые
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-оранжевого
цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «2.5», на другой
стороне логотип компании Байер в виде креста.

Хроническая
тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

Адемпас®
показан для лечения взрослых пациентов с функциональным классом (ФК) ВОЗ от II
до III при:

— неоперабельной ХТЭЛГ,

— персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения.

Для
улучшения переносимости физической нагрузки (см. раздел «Фармакологические
свойства»),

Легочная
артериальная гипертензия (ЛАГ)

Адемпас® в виде монотерапии или в комбинации с антагонистами рецепторов
эндотелина показан для лечения взрослых пациентов с легочной артериальной
гипертензией (ЛАГ) с функциональным классом (ФК) ВОЗ II — III для улучшения
переносимости физической нагрузки.

Эффективность была продемонстрирована в популяции ЛАГ, включая
этиологию идиопатической или наследственной ЛАГ или ЛАГ, связанной с
заболеванием соединительной ткани (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение должен инициировать и контролировать только врач, имеющий опыт
лечения ХТЭЛГ или ЛАГ.

Режим дозирования

Препарат Адемпас® может приниматься одновременно с приемом пищи или
независимо от времени приема пищи.

Титрование дозы

Рекомендуемая
начальная доза составляет 1 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель. Таблетки
должны приниматься три раза в день с интервалом примерно 6-8 часов (см. раздел «Фармакологические
свойства»).

Если систолическое артериальное давление составляет 95 мм рт. ст. и
выше и у пациента при этом не отмечается симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0,5 мг каждые 2 недели до максимальной
суточной дозы (по 2,5 мг 3 раза в день). У некоторых пациентов с ЛАГ адекватный
ответ на дистанции 6-минутной ходьбы (6MWD) может быть достигнут при дозе 1,5 мг три раза в день (см. раздел
«Фармакологические свойства»).

Если систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., дозировку следует оставить прежней при условии, что у пациента не
отмечается симптомов артериальной гипотензии.

Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое артериальное
давление менее 95 мм рт. ст. и у пациента при этом отмечаются признаки
артериальной гипотензии, текущую дозу следует
уменьшить на 0,5 мг 3 р/д, то есть, рекомендовать назначить ранее принимаемую и
хорошо переносимую Дозу.

Поддерживающая доза

Подобранная индивидуальная доза должна поддерживаться, если только не
развиваются симптомы артериальной гипотензии.

Максимальная суточная доза препарата Адемпас® составляет 7,5 мг. В случае
пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии
с назначенной схемой применения.

В случае непереносимости после применения назначенной дозы препарата,
она может быть снижена в любой момент проведения лечения.

Прием пищи

Таблетки обычно можно принимать вне зависимости от приема пищи. Для
пациентов, склонных: к гипотонии, в качестве меры предосторожности переключение
между приемом препарата Адемпас® после еды и натощак не рекомендуется из-за
повышенных пиковых уровней риоцигуата в плазме натощак по сравнению с
состоянием после еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Отмена
лечения

В случае
необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, необходимо вернуться к
начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день
на протяжении 2 недель; продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как
это описано выше.

Переход
между ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5) и риоцигуатом

Прием
силденафила необходимо прекратить по крайней мере за 24 часа до приема
риоцигуата.

Прием
тадалафила необходимо прекратить не менее чем за 48 часов до приема риоцигуата.

Прием
риоцигуата необходимо прекратить по крайней мере за 24 часа до введения
ингибитора ФДЭ5.

После
любого перехода рекомендуется следить за признаками и симптомами гипотензии
(см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными
препаратами и другие формы взаимодействия» и «Фармакологические свойства»).

Особые
группы пациентов

Индивидуальный
подбор дозы в начале лечения позволяет корректировать дозу в соответствии с
потребностями пациента.

Пациенты
пожилого возраста

У
пожилых пациентов (65 лет и старше) существует более высокий риск гипотонии,
поэтому при индивидуальном поборе дозы следует проявлять особую осторожность (см.
раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты
с нарушением функции печени

Применение
препарата Адемпас® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (по шкале
Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, так как исследования у таких пациентов не
проводились (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с умеренным
нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) отмечалась более высокая
плазменная концентрация риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»).
При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушением
функции почек

В настоящее время недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением
функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), данные по пациентам на
гемодиализе отсутствуют. Поэтому применение препарата Адемпас® у таких
пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности»).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс
креатинина менее 80 — 30 мл/мин) отмечались более высокие концентрации
лекарственного препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов
с нарушением функции почек существует повышенный риск гипотензии, поэтому при
подборе индивидуальной дозы у таких пациентов следует соблюдать особую
осторожность.

Пациенты, получающие стабильные дозы сильных многопутевых ингибиторов CYP/P-гликопротеина (P-gp) ингибиторов и белка
резистентности рака молочной железы (BCRP)

При инициировании терапии препаратом Адемпас® у пациентов, получающих
стабильные дозы сильных многопутевых ингибиторов СYР и P-gp/BCRP„ таких как азольные
противомикробные препараты (например, кетоконазол, позаконазола, итраконазол)
или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир), следует рассмотреть
начальную дозу 0,5 мг три раза в сутки, чтобы снизить риск развития гипотонии.
Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и
симптомов гипотонии при инициации лечения и в дальнейшем. Следует рассмотреть
снижение дозы для пациентов, получающих препарат Адемпас® в дозах, превышающих
или равных 1,0 мг, в том случае, если у пациента появляются признаки или
симптомы гипотонии (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы
взаимодействия).

Дети

Безопасность
и эффективность препарата Адемпас® не была изучена у пациентов моложе 18 лет.
Клинические данные отсутствуют. Доклинические данные демонстрируют
нежелательное воздействие на растущую кость (см. раздел «Фармакологические
свойства»). До получения большей информации о последствиях этих результатов,
следует избегать использования риоцигуата у детей и растущих подростков.

Курящие

Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от
табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих
пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Пациентам, которые
курят или начинают курить во время лечения, может потребоваться увеличение дозы
до максимальной суточной дозы 2,5 мг три раза в день (см. разделы
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы
взаимодействия» и «Фармакологические свойства»).

Пациентам,
бросившим курить, может потребоваться снижение дозы.

Способ применения

Для приема внутрь.

Измельчение таблеток

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Адемпас®
может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным
пюре, непосредственно перед приемом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

• одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил,
тадалафил, варденафил) (см. раздел «Режим дозирования и способ применения» и «Взаимодействие
с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»);

• тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

• повышенная чувствительность к
риоцигуату или любому другому компоненту, приведенному в разделе «Фармакологические
свойства»;

• беременность (см. раздел «Особые
указания и меры предосторожности при применении», «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия», «Фертильность,
беременность и лактация»);

• одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими,
как амилнитрит) в любой лекарственной форме (см. раздел «Взаимодействие с
другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»);

• легочная гипертензия,
ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП) (см.
раздел «Фармакологические свойства»)

• систолическое артериальное давление
менее 95 мм рт. ст, в начале лечения;

При легочной артериальной гипертензии исследования риоцигуата в
основном проводились в формах, связанных с идиопатической или наследственной
ЛАГ и ЛАГ, связанной с заболеванием соединительной ткани. Использование
риоцигуата при других неизученных формах ПАУ не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические
свойства»).

При хронической тромбоэмболической легочной гипертензии легочная
эндартерэктомия является методом выбора, так как это потенциально излечивающий
вариант. Согласно общепринятой медицинской практике до начала, лечения
риоцигуатом необходимо провести экспертную оценку операбельности.

Веноокклюзионная болезнь легких

Применение препарата Адемпас® у пациентов с веноокклюзионной болезнью
легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут
существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении
симптомов отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ,
лечение препаратом Адемпас® в таком случае должно быть прекращено.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность
кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих
антикоагулянтную терапию. Рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами,
которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской
практикой.

Серьезные кровотечения возникли у 2,4 % (12/490) пациентов, которые
принимали риоцигуат, по сравнению с 0/214 среди пациентов в группе плацебо.
Серьезное кровохарканье развилось у 1 % (5/490) пациентов, которые принимали
риоцигуат по сравнению с 0/214 у пациентов, которые принимали плацебо, при этом
одно из этих событий имело фатальный исход. Серьезные геморрагические
осложнения также включали 2 пациентов с вагинальными кровотечениями, 2 с
кровотечениями из места установки катетера, и по 1 пациенту с каждым из
следующих состояний — с субдуральной гематомой, рвотой с кровью и внутрибрюшным
кровотечением.

Гипотензия

Препарат Адемпас® обладает сосудорасширяющими свойствами, что может
привести к снижению артериального давления. До назначения препарата Адемпас®
врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных
сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими
заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у
пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой
обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Риоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим артериальным
давлением ниже 95 мм рт.ст. (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты
старше 65 лет подвержены повышенному риску гипотензии. Таким образом, следует
соблюдать осторожность при назначении риоцигуата таким пациентам.

Почечная недостаточность

Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс
креатинина <30 мл/мин) ограничены, отсутствуют данные о пациентах,
находящихся на диализе, поэтому риоцигуат не рекомендуется для применения этими
пациентам. Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью были
включены в основные исследования. У этих пациентов наблюдается повышенная
экспозиция риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). У этих
пациентов повышен риск гипотензии, поэтому при индивидуальном подборе дозы
следует соблюдать особую осторожность.

Печеночная недостаточность

Нет опыта у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью
С); таким пациентам риоцигуат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Данные РК демонстрируют, что более высокая степень экспозиции риоцигуата
наблюдалась у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд- Пью В) (см.
раздел «Фармакологические свойства»). Особую осторожность следует соблюдать при
индивидуальном подборе дозы. Клинический опыт применения риоцигуата у пациентов
с повышенным уровнем аминотрансфераз печени (> 3 х верхний предел нормы (ULN)) или с повышенным прямым
билирубином (> 2 х ULN) до начала лечения отсутствует; риоцигуат не рекомендуется этим
пациентам.

Беременность / контрацепция

Адемпас® противопоказан во время беременности (см. раздел
«Противопоказания»). Следовательно, пациентки с потенциальным риском
беременности должны использовать эффективный метод контрацепции. Рекомендуются
ежемесячные тесты на беременность.

Курильщики

Концентрация риоцигуата в плазме у курящих пациентов снижена по
сравнению с некурящими пациентами. У пациентов, которые начинают или бросают
курить во время лечения риоцигуатом, может потребоваться корректировка дозы (см.
разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакологические свойства»).

Одновременное
применение с другими лекарственными препаратами

• Одновременное применение препарата
Адемпас® с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азольные
противогрибковые препараты (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол)
или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) приводит к выраженному
увеличению экспозиции препарата Адемпас® (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия» и «Фармакологические
свойства»).

• Прежде чем назначать применение
препарата Адемпас® у пациенток получающих стабильные дозы мощных ингибиторов
множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и
ингибиторов P-gp/BCRP, следует индивидуально
оценить соотношение пользы и рисков для каждого пациента. Чтобы снизить риск
гипотензии, следует рассмотреть возможность снижения дозы и наблюдения за
признаками и симптомами гипотензии (см. разделы «Режим дозирования и способ
применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие
формы взаимодействия»).

• У пациентов, получающих стабильные
дозы препарата Адемпас®, инициация применения мощных ингибиторов множественных
метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р gp/BCRP не рекомендуется, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут
быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть
альтернативные методы лечения.

• Одновременное применение препарата
Адемпас® с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор
тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, может увеличить экспозицию риоцигуата
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы
взаимодействия» и «Фармакологические свойства»). Эти препараты следует
применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и
рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас®.

Адемпас®
содержит лактозу

Пациентам
с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной
лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует
принимать данный препарат.

Адемпас®
содержит натрий

Данный
препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не
содержит натрия.

Фармакодинамические
взаимодействия

Нитраты

Одновременное
применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как
амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при
применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток, наблюдалось усиление
гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, сублингвально), принятого через
4 и 8 часов после приема риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы
ФДЭ-5

В
доклинических исследованиях на животных было продемонстрировано снижение
системного артериального давления при сочетании риоцигуата с
силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных
доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального
давления.

В
исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ,
получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный
прием риоцигуата (0,5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния
препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1,0 мг в этом исследовании не
изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации
стабильной дозы силденафила (20 мг 3 p/день) и риоцигуата (в дозе 1,0-2,5 мг 3 p/день) по сравнению с монотерапией силденафилом у
18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы
контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более
высокой частоте отмены терапии, преимущественно вследствие артериальной
гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта
данной комбинации в исследуемой популяции.

Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов
ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. разделы
«Противопоказания», «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакологические
свойства»). RESPITE представляло собой
24-недельное неконтролируемое исследование по изучению перехода с ингибиторов
ФДЭ5 на риоцигуат у 61 взрослого пациента с ЛАГ, принимавшего стабильные
ингибиторы ФДЭ5. Все пациенты относились к функциональному классу III по
классификации ВОЗ, 82% получали фоновую терапию антагонистом рецепторов
эндотелина (ERA). При переходе от
ингибиторов ФДЭ5 к риоцигуату среднее время без лечения для силденафила
составляло 1 день, а для тадалафила — 3 дня. В целом профиль безопасности,
наблюдаемый в исследовании, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым
в основных исследованиях, без серьезных нежелательных явлений в течение
переходного периода.

Шесть пациентов (10%) испытали по крайней мере одно клиническое)
ухудшение, включая 2 смерти, не связанные с исследуемым препаратом.

Изменения по сравнению с исходным уровнем предполагали благоприятные
эффекты у отдельных пациентов, например улучшение при 6MWD (+ 31м), уровни N-концевого прогормона
натрийуретического пептида мозга’ (NT- proBNP) (-347 пг/мл) и ФК ВОЗ I / II / III / IV, % (2/52/46/0),
сердечный индекс (+0,3 л/мин/м²).

Варфарин/фенпрокумон

Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на
протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с
другими производными кумарина (например, фенпрокумоном) также не будет
оказывать влияние на протромбиновое время.

Отсутствие
фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая
кислота

Риоцигуат
не вызывал удлинения времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой
кислоты, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

Влияние
других веществ на риоцигуат

Риоцигуат
выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой
изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), а также в неизмененном
виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

Совместное
применение с мощными ингибиторами множественных метаболических путей с участием
изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP.

На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат
является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р- гликопротеина / белка резистентности рака молочной железы).
Ингибиторы или индукторы этих ферментов или транспортных белков могут повлиять
на плазменные концентрации риоцигуата.

Высокоактивная
антиретровирусная терапия (ВААРТ)

In vitro абакавир, рилпивирин,
эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным
ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат,
ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы
изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-gp.

Влияние ВААРТ (включая различные комбинации абакавира, атазанавира,
кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира,
эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию
риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных
пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к
увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160 % и увеличению С_max
приблизительно на 20 %. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с
ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0,5 мг совместно с
различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых в
ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях
пациентов.

При инициации применения препарата Адемпас® у пациентов, получающих
стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с
участием изоферментов цитохрома (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, препаратов
ВААРТ, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. У этих
пациентов рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами гипотонии (см.
разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры
предосторожности при применении»).

Противогрибковые препараты

In vitro было показано, что кетоконазол,
классифицируемый как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием
системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное
применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению
на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению С_mах на 46 %. Конечный
период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс
риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

При инициации применения препарата Адемпас®, у пациентов, получающих
стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с
участием изоферментов цитохрома (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, кетоконазола,
позаконазола или итраконазола, следует рассмотреть возможность снижения
начальной дозы. У этих пациентов рекомендуется наблюдать за признаками и
симптомами гипотонии (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и
«Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Совместное
применение с другими ингибиторами CYP и P-gp/BCRP

Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью
(см. раздел «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакологические
свойства»). Ингибиторы УДФ-гликозилтрансфераз (UGT) 1А1 и 1А9 потенциально
могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата M1, который является фармакологически активным
(фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата). При одновременном
применении с этими веществами следуйте рекомендациям по титрованию дозы (см.
раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1Al наиболее эффективно катализировал образование
основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы
являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и
гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом,
одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1 может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у
курящих пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно,
мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с
осторожностью (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Совместное применение лекарственных средств, повышающих pH
желудочно-кишечного тракта

Одновременное применение препаратов, повышающих pH желудочно- кишечного
тракта, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку
растворимость риоцигуата снижается при нейтральной pH по сравнению с кислой
средой.

Одновременное
применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида
снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю С_m_ах на 56% (см.
раздел «Режим дозирования и способ применения»). Антациды необходимо
принимать, по меньшей мере, за два часа до и через час после приема риоцигуата.

Совместное
применение с индукторами CYP3A4

Бозентан,
который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4,. вызывает снижение
равновесной концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27 %,
не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации (см. раздел «Режим
дозирования и способ применения»).

Одновременное
применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина,
карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих Зверобой
продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме
крови. При одновременном применении с сильными индукторами CYP3A4 следуйте рекомендациям по титрованию дозы (см. раздел «Режим
дозирования и способ применения»).

Курение

У
курильщиков сигарет экспозиция риоцигуата снижается на 50 — 60 % (см. раздел «Фармакологические
свойства»). Поэтому пациентам рекомендуется бросить курить (см. раздел «Режим
дозирования и способ применения»).

Влияние риоцигуата на другие вещества

Риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами
изофермента CYP1A1 в условиях in vitro. Таким образом, нельзя
исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно
принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем
метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или
гранисетрон.

Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни
индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.

Препарат
Адемпас® противопоказан во время беременности, поэтому следует избегать
наступления беременности при применении препарата (см. раздел
«Противопоказания»). Риоцигуат (2,5 мг три раза в день) не имел
клинически значимого влияния на действие комбинированных пероральных
контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол при одновременном
применении здоровыми добровольцами женского пола. На основании этого
исследования и поскольку риоцигуат не является индуктором какого-либо из
соответствующих метаболических ферментов, также не ожидается фармакокинетического
взаимодействия с другими гормональными контрацептивами.

Женщины
детородного возраста/контрацепция

Женщины
детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во
время лечения препаратом Адемпас®.

Беременность

Данные
о применении риоцигуата беременными женщинами отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность и проникновение
препарата через плаценту (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому Адемпас®
противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Рекомендуются ежемесячное проведение тестов на беременность.

Период
грудного вскармливания

Данные о
применении риоцигуата у женщин, кормящих грудью, отсутствуют. Данные исследований
на животных свидетельствуют о том, что риоцигуат выделяется с грудным молоком.
Из-за потенциала развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся
на грудном вскармливании, лекарственный препарат Адемпас® не следует
использовать в период кормления грудью. Нельзя исключить риск для грудных
детей. В период лечения данным лекарственным препаратом грудное вскармливание
следует прекратить.

Фертильность

Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки
его влияния на фертильность человека. В исследовании репродуктивной токсичности
на крысах наблюдалось снижение массы яичек, но оно не влияло на фертильность
(см. раздел «Фармакологические свойства»). Релевантность данного наблюдения для
людей неизвестна.

Адемпас®
умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с
механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которое может повлиять на способность
управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел
«Нежелательные реакции»). Пациенты должны знать о своей реакции на
данный препарат, прежде чем управлять транспортными средствами и работать с
механизмами.

Краткое описание профиля
безопасности

Безопасность
препарата Адемпас® оценивали в исследованиях III фазы с (участием 681 пациента
с ХТЭЛГ и ЛАГ, получавших не менее одной дозы риоцигуата (см. раздел «Фармакологические
свойства»).

Большинство
нежелательных реакций вызвано расслаблением гладкомышечных клеток в сосудистой
сети или желудочно-кишечном тракте. Наиболее частыми нежелательными реакциями,
возникающими у ≥ 10 % пациентов, получавших лекарственный препарат Адемпас® (до
2,5 мг три раза в день), были головная боль, головокружение, диспепсия,
периферические отеки, тошнота, диарея и рвота.

У пациентов
с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших Адемпас®, наблюдались серьезные кровохарканья и
легочные кровотечения, в том числе случаи со смертельным исходом (см. раздел
«Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Профиль безопасности лекарственного препарата Адемпас® у пациентов с
ХТЭЛГ и ЛАГ оказался схожим, поэтому нежелательные реакции, выявленные в
плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 и 16
недель, представлены с объединенной частотой в таблице, приведенной ниже (см.
Таблицу 1).

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные
реакции, зарегистрированные при приеме препарата Адемпас®, перечислены в таблице
ниже по классам систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Частота встречаемости определяется
следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно
оценить по имеющимся данным).

Таблица 1: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении
препарата Адемпас® в исследованиях фазы III

Системно-органный класс MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и инвазии		Гастроэнтерит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели
Нарушения со стороны нервной системы		Учащенное сердцебиение
Нарушения со стороны сосудов		Снижение артериального давления
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кровохарканье, Носовое кровотечение, Заложенность носа	Легочное кровотечение ⃰
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диспепсия, Диарея, Тошнота, Рвота	Гастрит, Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, Дисфагия, Боль в разных отделах ЖКТ, Запор, Вздутие живота
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Периферические отеки

* сообщалось о случае
фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

Сообщение о подозреваемых
нежелательных реакциях

Важно
сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации
лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга
соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам
рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях согласно
рекомендациям УП «Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства
Здравоохранения Республики Беларусь, размещенным на портале ЦЭИЗ по эл. адресу http://www.rceth.by.

Сообщалось о
непреднамеренной передозировке при общей суточной дозе от 9 до 25 мг риоцигуата
в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при
приеме более низких доз (см. раздел «Нежелательные реакции»).

В случае
передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии
с клинической необходимостью.

При
развитии выраженного снижения артериального давления может потребоваться
активная гемодинамическая поддержка.

Поскольку
риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови,
возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Антигипертензивные средства (гипотензивные средства при легочной артериальной гипертензии).

Код ATX: С02КХ05

Фармакодинамические
свойства

Механизм действия Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ),
фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При
связывании NO с рГЦ фермент катализирует
синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный
цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов,
пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная
гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза
оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет
двойной механизм действия. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую
стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат
восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Фармакодинамическое
действие

Риоцигуат
восстанавливает путь NO-sGC-cGMP, что приводит к значительному улучшению гемодинамики легочных сосудов и
повышению физической работоспособности.

Существует
прямая зависимость между концентрацией риоцигуата в плазме и гемодинамическими
параметрами, такими как системное и легочное сосудистое сопротивление,
систолическое артериальное давление и сердечный выброс.

Клиническая
эффективность и безопасность

Эффективность
у пациентов с ХТЭЛГ

Было
проведено рандомизированное двойное слепое многонациональное исследование III
фазы с контролем плацебо (CHEST-I) с участием 261 взрослого
пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией
(ХТЭЛГ) (72 %) или стойкой или рецидивирующей ХТЭЛГ после легочной
эндартерэктомии (ЛЭА; 28 %). В течение первых 8 недель дозу риоцигуата повышали
каждые 2 недели в зависимости от систолического артериального давления пациента
и признаков или симптомов гипотонии до оптимальной индивидуальной дозы (от 0,5
мг до 2,5 мг три раза в сутки), которой затем придерживались в течение
следующих 8 недель. Первичной конечной точкой исследования было изменение по
сравнению с исходным уровнем, скорректированное по плацебо, в тесте 6- минутной
ходьбы (6МХ) во время последнего визита (16-я неделя).

На момент последнего визита
увеличение в тесте 6МХ у пациентов, получавших риоцигуат, составило 46 м (95 %
доверительный интервал (ДИ): от 25 до 67 м; р <0,0001) по сравнению с
плацебо. Результаты были непротиворечивыми в основных изученных подгруппах
(анализ ITТ- популяции, см. Таблицу 2).

Таблица 2: Влияние риоцигуата на тест 6МХ на момент последнего визита в исследовании
CHEST-1

Вся популяция пациентов	Риоцигуат (n=173)	Плацебо (n=88)
Исходный уровень (м) [CO]	342 [82]	356 [75]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО]	39 [79]	-6 [84]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ, [р-значение]	46 25-67 [<0,0001]
Популяция пациентов III ФК	Риоцигуат (n=107)	Плацебо (n=60)
Исходный уровень (м) [CO]	326 [81]	345 [73]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [CO]	38 [75]	-17 [95]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	56 29-83
Популяция пациентов II ФК	Риоцигуат (n=55)	Плацебо (n=25)
Исходный уровень (м) [СО]	387 [59]	386 [64]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО]	45 [82]	20 [51]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	25 -10-61
Популяция неоперабельных пациентов	Риоцигуат (n=121)	Плацебо (n=68)
Исходный уровень (м) [СО]	335 [83]	351 [75]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [CO]	44 [84]	-8 [88]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	54 29-79
Популяция пациентов с ХТЭЛГ после ЛЭА	Риоцигуат (n=52)	Плацебо (n=20)
Исходный уровень (м) [СО]	360 [78]	374 [72]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО]	27 [68]	1,8 [73]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	27 -10-63

Улучшение способности к
физической нагрузке сопровождалось улучшением по нескольким клинически значимым
вторичным конечным точкам. Данные результаты соответствовали улучшениям по
дополнительным гемодинамическим показателям.

Таблица 3: Влияние риоцигуата на ЛСС, NT-proBNP и функциональный класс по
ВОЗ на момент последнего визита в исследовании CHEST-1

ЛСС	Риоцигуат (n=151)	Плацебо (n=82)
Исходное (дин·с·см^-5) [СО]	790,7 [431,6]	779,3 [400,9]
Среднее изменение от исходного уровня (дин·с·см^-5) [СО]	-225,7 [247,5]	23,1 [273,5]
Разница, скорректированная по плацебо (дин·с·см^-5) 95% ДИ, [р-значение]	-246,4 от-303,3 до -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Риоцигуат (n=150)	Плацебо (n=73)
Исходный уровень (нг/л) [СО]	1508,3 [2337,8]	1705 [2567,2]
Среднее изменение от исходного уровня (нг/л) [CO]	-290,7 [1716,9]	76,4 [1446,6]
Разница, скорректированная по плацебо (нг/л) 95% ДИ, [р-значение]	-444,0 от -843,0 до -45,0 [0,0001]
Изменение функционального класса по ВОЗ	Риоцигуат (n=173)	Плацебо (n=87)
Улучшение	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Стабильность	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Ухудшение	9 (5,2%)	6 (6,9%)
р-значение	0,0026

PVR = легочное сосудистое сопротивление

Нежелательные
явления, приводившие к прекращению терапии, возникали с одинаковой частотой в
обеих группах лечения (индивидуальный подбор дозы (ИПД) риоцигуата 1,0-2,5 мг,
2,9%; плацебо, 2,3%).

Долгосрочное
лечение

В открытое дополнительные
исследование (CHEST-2) было включено 237
пациентов, завершивших исследование CHEST-1. В исследовании CHEST-2 все пациенты получали индивидуализированную дозу риоцигуата в размере
не более 2,5 мг три раза в сутки.

В тесте 6МХ среднее
изменение от исходного уровня до 12-й недели (последнее наблюдение до 12-й
недели) в исследовании CHEST-2 (28 недель участия в исследованиях CHEST-1 + CHEST-2) составило 57 м в бывшей группе приема риоцигуата в дозе 1,0-2,5 мг и 43
м в бывшей группе плацебо. Улучшения в тесте 6МХ сохранялись в течение 2 лет по
результатам исследования CHEST-2.

Среднее
изменение от исходного уровня для всей популяции (N=237) составило 57 м через
6 месяцев (n=218), 51м через 9 месяцев (n=219), 52 м через 12 месяцев (11=209) и 48 м через
24 месяца (n=193).

Вероятность
выживания через 1 год составила 97 %, через 2 года — 93 % и через 3 года — 89
%. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II по ВОЗ на исходном
уровне через 1, 2 и 3 года составила 97 %, 94 % и 90 %, соответственно, а у
пациентов с функциональным классом III по ВОЗ на исходном уровне — 97 %, 93 % и
88 %, соответственно.

Эффективность у пациентов с ЛАГ

Было проведено рандомизированное двойное слепое многонациональное исследование
III фазы с контролем плацебо (PATENT-1) с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ (индивидуальный подбор дозы
риоцигуата не более 2,5 мг три раза в сутки; n=254, плацебо: n=126,
«ограниченное» увеличение дозы (ОУ) риоцигуата не более 1,5 мг (группа по
выбору дозы, статистический анализ не проводился: n=63)). Пациенты либо
ранее не получали лечения (50 %), либо предварительно получали антагонисты
эндотелиновых рецепторов (ЭР) (43 %) или аналог простациклина (для
ингаляционного (илопрост), перорального (берапрост) или подкожного
(трепростинил) применения: 7 %), и им был поставлен диагноз идиопатическая или
наследственная ЛАГ (63,4 %), ЛАГ, ассоциированная с заболеванием соединительной
ткани (25,1%) и врожденный порок сердца (7,9 %).

В течение первых 8 недель дозу
риоцигуата повышали каждые 2 недели в зависимости от систолического
артериального давления пациента и признаков или симптомов гипотонии до
оптимальной индивидуальной дозы (от 0,5 мг до 2,5 мг три раза в сутки), которой
затем придерживались в течение следующих 4 недель. Первичной конечной точкой
исследования являлось изменение, скорректированное по плацебо, по сравнению с
исходным значением в тесте 6МХ на момент последнего визита (12-я неделя).

На момент последнего визита увеличение в тесте 6МХ при индивидуальном.
подборе дозы (ИПД) риоцигуата составило 36 м (95% ДИ: от 20 до 52 м; р
<0,0001) по сравнению с плацебо. У пациентов, ранее не получавших лечения (n=189),
наблюдалось улучшение на 38 м, а у пациентов, предварительно получивших лечение
(n=191), — на 36 м (анализ ITТ-популяции,
см. Таблицу 4). Дальнейший исследовательский анализ в подгруппах выявил эффект
от лечения в размере 26 м (95% ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее
получавших антагонисты ЭР (n=167), и эффект лечения в размере 101м (95% ДИ: от
27 м до 176 м) у пациентов, ранее получавших аналоги простациклина (n=27).

Таблица
4: Влияние риоцигуата на результаты теста 6МХ на
момент последнего визита в исследовании PATENT-1

Вся популяция пациентов	Риоцигуат ИПД (n=254)	Плацебо (n=126)	Риоцигуат ОУ (n=63)
Исходный уровень (м) [CO]	361 [68]	368 [75]	363 [67]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [CO]	30 [66]	-6 [86]	31 [79]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ, [р- значение]	36 20-52 [0,0001]
Пациенты III ФК	Риоцигуат ИПД (n=140)	Плацебо (n=58)	Риоцигуат ОУ (n=39)
Исходный уровень (м) [СО]	338 [70]	347 [78]	351 [68]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [CO]	31 [64]	-27 [98]	29 [94]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	58 35-81
Пациенты II ФК	Риоцигуат ИПД (n=108)	Плацебо (n=60)	Риоцигуат ОУ (n=19)
Исходный уровень (м) [СО]	392 [51]	393 [61]	378 [64]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [СО]	29 [69]	19 [63]	43 [50]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	10 от -11 до 31
Пациенты, ранее не получавшие лечения	Риоцигуат ИПД (n=123)	Плацебо (n=66)	Риоцигуат ОУ (n=32)
Исходный уровень (м) [СО]	370 [66]	360 [80]	347 [72]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [CO]	32 [74]	-6 [88]	49 [47]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	38 14-62
Пациенты, предварительно получившие лечение	Риоцигуат ИПД (n=131)	Плацебо (n=60)	Риоцигуат ОУ (n=31)
Исходный уровень (м) [СО]	353 [69]	376 [68]	380 [57]
Среднее изменение от исходного уровня (м) [CO]	27 [58]	-5 [83]	12 [100]
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	36 15-56

Улучшение способности
к физической нагрузке сопровождалось постоянным улучшением по нескольким
клинически значимым вторичным конечным точкам. Данные результаты
соответствовали улучшениям по дополнительным гемодинамическим показателям (см.
Таблица 5)

Таблица
5: Влияние риоцигуата на ЛСС и NT-proBNP на момент последнего визита в исследовании PATENT-1

ЛСС	Риоцигуат ИПД (n=232)	Плацебо (n=107)	Риоцигуат ОУ (n=58)
Исходное (дин·с·см^-5) [CO]	791 [452,6]	834,1 [476,7]	847,8 [548,2]
Среднее изменение от исходного уровня ЛСС (дин·с·см^-5) [CO]	-223 [260,1]	-8,9 [316,6]	-167,8 [320,2]
Разница, скорректированная по плацебо (дин·с·см^-5) 95% ДИ, [р- значение]	-225,7 от-281,4 до-170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Риоцигуат ИЦД (n=228)	Плацебо (n=106)	Риоцигуат ОУ (n=54)
Исходный уровень (нг/л) [СО]	1026,7 [1779,2]	1228,1 [1774,9]	1189,7 [1404,7]
Среднее изменение от исходного уровня (нг/л) [CO]	-197,9 [1721,3]	232,4 [1011,1]	-471,5 [913,0]
Разница, скорректированная по плацебо (нг/л) 95% ДИ, [р- значение]	-431,8 от-781,5 до 82,1 [<0,0001]
Изменение, функционального класса по ВОЗ	Риоцигуат ИИД (n=254)	Плацебо (n=125)	Риоцигуат ОУ (n=63)
Улучшение	53 (20,9%)	18(14,4%)	15 (23,8%)
Стабильность	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Ухудшение	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
p- значение	0,0033

У
пациентов, получавших риоцигуат, отмечалась значительная задержка во времени до
клинического ухудшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р=0,0046;
стратифицированный логарифмически ранговый критерий) (см. Таблицу б).

Таблица 6. Влияние риоцигуата на явления клинического ухудшения в исследовании PATENT-1

Явления клинического ухудшения	Риоцигуат ИПД (n=254)	Плацебо (n=126)	Риоцигуат ОУ (n=63)
Пациенты с любым клиническим ухудшением	3(1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)
Смерть	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Госпитализация на фоне ЛГ	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
Снижение результата в тесте 6МХ на фоне ЛГ	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Стойкое ухудшение по функциональному классу на фоне ЛГ	01	1 (0,8%)	0
Начало нового лечения от ЛГ	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

У пациентов, получавших
риоцигуат, было продемонстрировано значительное улучшение одышки по 10-балльной
шкале Борга (среднее изменение от исходного уровня (СО):
риоцигуат -0,4 (2), плацебо 0,1 (2); р=0,0022). Нежелательные явления, из-за
которых была прекращена терапия, возникали реже в обеих группах лечения
риоцигуатом, чем в группе плацебо (риоцигуат ИПД 1,0-2,5 мг, 3,1%; риоцигуат ОУ
1,6%; плацебо, 7,1%).

Долгосрочное лечение

В открытое
дополнительное исследование (PATENT-2) было включено 396 пациентов, прошедших полный курс лечения в
исследовании PATENT-1 на дату прекращения
сбора данных. В исследовании PATENT-2 все пациенты получали индивидуализированную дозу риоцигуата в размере
не более 2,5 мг три раза в сутки. Среднее изменение от исходного уровня до 12-й
недели в тесте 6МХ (последнее наблюдение до 12-й недели) в исследовании PATENT- 2 (24 недели участия в
исследованиях PATENT-1 + PATENT-2) составило 52 м в бывшей
группе приема риоцигуата в дозе 1,0-2,5 мг, 45 м в бывшей группе плацебо и 52 м
в бывшей группе приема риоцигуата в дозе 1,0-1,5 мг. Улучшения в тесте 6МХ
сохранялись в течение 2 лет по результатам исследования PATENT-2. Среднее изменение от
исходного уровня для всей популяции (N=396) составило 53 м через 6 месяцев (n=366), 52 м через 9
месяцев (n=354), 50 м через 12 месяцев (n=351) и 46 м через 24 месяца (n=316).
Вероятность выживания через 1 год составила 97 %, через 2 года — 93 % и через 3
года — 88 %. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II по ВОЗ на
исходном уровне через 1, 2 и 3 года составила 98 %, 96 % и 93 %,
соответственно, а у пациентов с функциональным классом III по ВОЗ на исходном
уровне — 96 %, 91 % и 84 %, соответственно.

Пациенты с легочной гипертензией, связанной с идиопатической
интерстициальной пневмонией (ЛГ ИИП)

Рандомизированное двойное слепое исследование
II фазы с контролем плацебо (RISE-IIР) по оценке эффективности и безопасности риоцигуата у пациентов с
симптоматической легочной гипертензией, ассоциированной с идиопатической
интерстициальной пневмонией (ЛГ ИИП), было прекращено досрочно из-за
повышенного риска смертности и развития серьезных нежелательных явлений у
пациентов, получавших риоцигуат, а также из-за отсутствия эффективности. Больше
пациентов, принимавших риоцигуат умерли (11 % по сравнению с 4 %) и
имели серьезные нежелательные явления (37 % по сравнению с 23 %) во время
основной фазы исследования. Во время долгосрочной дополнительной фазы умерло
больше пациентов, перешедших из группы плацебо на риоцигуат (21 %), чем тех,
кто продолжал принимать риоцигуат (3 %).

Таким образом, риоцигуат противопоказан пациентам с легочной
гипертензией, ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией (см.
раздел «Противопоказания»).

Дети

Европейское агентство лекарственных средств дало отсрочку на
обязательное предоставление результатов исследований применения лекарственного
препарата Адемпас® в одной или нескольких подгруппах пациентов детского
возраста при лечении легочной гипертензии.

См. раздел
«Режим дозирования и способ применения» для информации об использовании у детей».

Фармакокинетические свойства

Всасывание

Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро
всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (С_max)
достигается через 1-1,5 часа после приема внутрь. Всасывание риоцигуата
происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественно
в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается.

Применение
препарата одновременно с приемом пищи несколько снижает AUC риоцигуата, С_max
снижается на 35 %.

Биодоступность
(AUC и С_mах) измельченных таблеток, суспендированных в яблочном пюре или в воде,
сопоставима с биодоступностью цельных таблеток (см. раздел «Режим дозирования и
способ применения» для информации об использовании у детей»).

Распределение

Связь с
белками крови высокая и составляет приблизительно 95 %. Основными связывающими
компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа-1-кислый гликопротеин.

Объем
распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет
приблизительно 30 л.

Метаболизм

N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к
образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая
активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в
фармакологически неактивный N- глюкуронид.

Изофермент
CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и
легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими
углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

Выведение

Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками
(33-45 %) и через кишечник (48-59 %). Приблизительно от 4 до 19 % введенной
дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44 % — через
кишечник. На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат
и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р- гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы).

Риоцигуат
является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6
л/час). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых
добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Линейность

Фармакокинетика
риоцигуата линейна в дозах от 0,5 до 2,5 мг. Межиндивидуальная вариабельность
(КВ) экспозиции риоцигуата (AUC) для всех доз составляет примерно 60 %.

Особые
категории пациентов

Пол

Фармакокинетические данные не демонстрируют существенных различий в
экспозиции риоцигуата в зависимости от пола.

Дети

Исследования
фармакокинетики риоцигуата у детей не проводились.

Пациенты
пожилого возраста

У пожилых пациентов (65 лет и старше)
отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых,
при этом показатели AUC были приблизительно на 40 % выше у пожилых, главным образом, вследствие
кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

Межэтнические
различия

Фармакокинетические данные не демонстрируют значимых межэтнических
различий.

Разные
весовые категории

Фармакокинетические данные не демонстрируют значимых различий в
экспозиции риоцигуата в зависимости от массы тела.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом (некурящих) со слабой печеночной
недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 35 % по сравнению со
здоровыми лицами из группы контроля, что находится в пределах нормальной
межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с циррозом (некурящих) с
умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC риоцигуата увеличивалась
на 51 % по сравнению со здоровыми лицами из группы контроля. Данных о пациентах
с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не имеется.

Пациенты с АЛТ>З-х ВГН и билирубином>
2х ВГН не изучались (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при
применении»).

Пациенты с нарушением функции почек

В целом у пациентов с почечной
недостаточностью, средние величины концентраций риоцигуата (нормализованные по
дозе и массе) были выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с
почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У некурящих
пациентов с легким (клиренс креатинина 80-50 мл/мин), умеренным (клиренс
креатинина менее 50-30 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
нарушением функции почек, концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 53 %,
139 % и 54 %, соответственно.

Данные о пациентах с клиренсом креатинина <30 мл/мин ограничены;
данные о пациентах, находящихся на диализе, отсутствуют.

Вследствие интенсивного связывания с белками плазмы риоцигуат не
удаляется при помощи диализа.

Данные доклинических
исследований безопасности

На основании доклинических данных, полученных
в рамках стандартных исследований фармакологической безопасности при однократном
применении, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенности, каких-либо
особых рисков для человека не выявлено. Эффекты, наблюдаемые в исследованиях
токсичности при многократном введении, были в основном связаны с чрезмерной
фармакодинамической активностью риоцигуата (гемодинамические эффекты и
расслабляющее действие на гладкую мускулатуру).

У
растущих, ювенильных и молодых крыс наблюдалось влияние на формирование костей.
У ювенильных крыс изменения заключались в утолщении губчатой кости и
гиперостозе и изменении конструкции метафизарных и диафизарных сегментов
костей, тогда как у молодых крыс наблюдалось, общее увеличение костной массы. У
взрослых особей данные эффекты не наблюдались.

В
исследовании фертильности на крысах снижение массы яичек возникало при
системном воздействии примерно в 7 раз больше, чем воздействие у человека, при
этом влияния на фертильность самцов и самок не наблюдалось. Наблюдалось
умеренное прохождение через плацентарный барьер. Исследования эмбриотоксичности
у крыс и кроликов продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности у
риоцигуата. У крыс наблюдалась повышение частоты пороков развития сердца, а
также снижение частоты наступления беременности из-за ранней резорбции при
системном воздействии на беременную самку, примерно в 7 раз превышающем
воздействие у человека (2,5 мг три раза в сутки). У кроликов, начиная с
системного воздействия, примерно в 3 раза превышающего воздействие у человека
(2,5 мг три раза в сутки), наблюдались выкидыши и токсичность для плода.

Фармацевтические
свойства

Перечень вспомогательных
веществ

Ядро таблетки:

кросповидон
(тип В)

гипромеллоза
5 сП

магния
стеарат

лактозы
моногидрат

натрия
лаурилсульфат

Пленочная
оболочка:

гидроксипропилцеллюлоза

гипромеллоза
3 сП

пропиленгликоль
(Е 1520)

титана
диоксид (Е 171)

железа
оксид желтый (Е 172) (только в таблетках 1 мг, 1,5 мг, 2 мг и 2,5 мг)

железа
оксид красный (Е 172) (только в таблетках 2 мг и 2,5 мг)

Несовместимость

Не
применимо.

3 года.

Не
применять по истечении срока годности.

Хранить
при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном
для детей месте.

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг.

По 21
таблетке в блистер из фольги алюминиевой и полипропилена, по 2 блистера с
инструкцией по применению помещают в картонную пачку, снабженную контролем
первого вскрытия.

Особые
меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата
или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с
ним

Неиспользованный
лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с
локальными требованиями.

Отпускается по рецепту

Держатель
регистрационного удостоверения

Байер АГ,
Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany

Производитель

Байер АГ,
Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия

Представитель держателя регистрационного
удостоверения

Претензии
потребителей направлять по адресу:

220089, г.
Минск, пр. Дзержинского 57, помещение 54

Тел.: +375 17 239 -54-20

Источник

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Фармакокинетика

Риоцигуат быстро всасывается, C_maxв плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа₁-кислый гликопротеин.

V_dявляется средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

T_1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% — через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Показания активного вещества
РИОЦИГУАТ

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).

II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Режим дозирования

Принимают внутрь.

Начальная доза — по 1 мг 3 раза/сут.

Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.

Максимальная доза — 7.5 мг/сут.

Побочное действие

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — гастроэнтерит.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто — кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто — легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто — гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства: очень часто — периферические отеки.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

С осторожностью: у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказания: нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе.

С осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин).

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Особые указания

Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Лекарственное взаимодействие

In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.

У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению C_max приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ssриоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.

При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.

Источник

Адемпас — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Тератогенность и эмбриотоксичность

Способ применения и дозы

Особые группы пациентов

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

С претензиями и за дополнительной информацией обращаться:

Комментарии

Адемпас таблетки 2,5мг №42 инструкция по применению

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Режим дозирования

Побочное действие

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия и сроки хранения

Условия отпуска из аптек

Показания

Форма выпуска, состав и упаковка

Противопоказания к применению

Состав

Действие препарата

Показания

Противопоказания и побочные эффекты

Способ применения и дозы

Наши партнеры

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества РИОЦИГУАТ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Показания активного вещества
РИОЦИГУАТ