Макролиды синонимы

Описание

Макролиды оказывают бактериостатическое действие и преимущественно активны в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы) и грамположительных кокков (кроме MRSA и энтерококков). В последние годы резко снизилась активность в отношении пневмококков и стрептококков, что необходимо учитывать при выборе ЛС для респираторных инфекций. Грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Р. aeruginosa и грамотрицательные анаэробы к макролидам природно резистентны. Из других грамотрицательных бактерий определенную чувствительность к макролидам проявляют моракселлы, бордетеллы, нейссерии, кампилобактеры и хеликобактеры. Практически важное значение имеет активность некоторых макролидов в отношении атипичных микобактерий и простейших (токсоплазм). Среди макролидов умеренной активностью против Н. influenzae in vitro обладают только азитромицин и кларитромицин.

Макролиды удовлетворительно всасываются при пероральном приеме (пища снижает биодоступность) и распределяются во многих тканях и секретах (плохо проникают через ГЭБ). Создают высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Метаболизируются в печени, выводятся в основном через ЖКТ. При почечной недостаточности коррекцию доз не проводят (исключение — кларитромицин).

Наиболее частые нежелательные реакции — диспептические явления. Аллергические реакции наблюдаются редко. При в/в введении может развиваться флебит. Эритромицин у новорожденных может способствовать развитию пилоростеноза.

Большинство ЛС (особенно эритромицин и кларитромицин) является сильными ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, поэтому на фоне их применения ослабляется в/м биотрансформация и повышается концентрация в плазме (сыворотке) крови ЛС, метаболизирующихся в печени (в т.ч. теофиллин, варфарин, циклоспорин). Также возможно удлинение интервала QT. Макролиды применяют при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей (преимущественно вызванных «атипичными» возбудителями), урогенитальных инфекциях, вызванных хламидиями и микоплазмами, при инфекциях кожи и мягких тканей. Эритромицин — препарат выбора при легионеллезе, для профилактики острой ревматической лихорадки (при аллергии к пенициллину) и для деконтаминации кишечника перед колоректальными операциями. Кларитромицин используют для лечения и профилактики оппортунистических инфекций при СПИДе, вызванных некоторыми атипичными микобактериями, а также для эрадикации Н. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Спирамицин применяют для лечения токсоплазмоза, в т.ч. у беременных.

Преимущества спирамицина, кларитромицина, азитромицина, рокситромицина, мидекамицина и джозамицина перед эритромицином: улучшенная фармакокинетика, переносимость и меньшая кратность применения. 16-членные макролиды (спирамицин, джозамицин и мидекамицин) в меньшей степени ингибируют изоферменты цитохрома Р450, не обладают прокинетическими свойствами и активны в отношении некоторых штаммов стрептококков и пневмококков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам.

Макролиды в современной терапии бактериальных инфекций. Особенности спектра действия, фармакологические свойства

Статьи

Опубликовано в журнале:

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ »» 2003, 48; 11

С. В. БУДАНОВ, А. Н. ВАСИЛЬЕВ, Л. Б. СМИРНОВА
Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

Макролиды — большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин).

Первый представитель этой группы — эритромицин был открыт и внедрен в клинику в начале 50-х годов прошлого столетия, широко применяется и в настоящее время при лечении респираторных инфекций, болезней кожи и мягких тканей, а также в последние годы в круг его показаний вошли инфекции, вызываемые внутриклеточными «атипичными» бактериями.

По спектру и степени антибактериальной активности представители этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях в среде могут действовать бактерицидно [1].

Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14- или 16-членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, образуя новую 15-членную структуру, выделенную в новую подгруппу, получившую название азалиды. По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников [2].

На фармацевтическом рынке России азитромицин широко представлен препаратом фирмы «Плива», который выпускается под торговым названием Сумамед.

Спектр антимикробного действия

Спектр действия базового антибиотика группы макролидов эритромицина во многом соответствует спектру других представителей этой группы. Эритромицин обладает преимущественной активностью против грамположительных кокков: он активен против стрептококков групп А, В, С, G, Streptococcus pneumoniae. Штаммы последних, устойчивые к бензилпенициллину, устойчивы и к макролидам. Штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны к макролидам, однако возросшая их устойчивость к беталактамам не позволяет рекомендовать макролиды при стафилококковой инфекции как альтернативную группу антибиотиков без данных лабораторного исследования. Эритромицин активен против коринебактерий, сибиреязвенного микроба, клостридий, листерий, внутриклеточных бактерий (хламидий, микоплазм, легионелл) и атипичных микобактерий туберкулеза. К нему чувствительны некоторые спорообразующие грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (табл. 1) [2].

Химическая трансформация ядра молекулы эритромицина, завершившаяся получением азитромицина, привела к существенным изменениям свойств по сравнению с эритромицином: повышению активности в отношении H.influenzae, высокой активности против Moraxella catarrhalis, боррелий (МПК — 0,015 мг/л) и спирохет [3]. Среди полусинтетических макролидов наиболее широко известны азитромицин и кларитромицин; зарегистрированные в России, они применяются по широкому кругу показаний, особенно первый [4]. Оба препарата активны против Mycobacteriumfortuitum, M.avium complex, M.chelonae [5, 6]. Длительно и эффективно применяются с целью профилактики и лечения микобактериозов, являющихся частым осложнением у ВИЧ-инфицированных больных, в комбинациях с другими антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

Таблица 1.
Антимикробный спектр эритромицина [1]

Микроорганизм	Минимальная подавляющая концентрация, мг/л
пределы колебаний	МПК5о
Staphylococcus aureus	0,05->50	0,5
Метициллино-/оксацшшинорезистентные S.aureus	>128	>128
Streptococcus pyogenes (гр. А) (чувствительные к бензилпенициллину)	0,005-0,2	0,05
Streptococcus pneumoniae (чувствительные к бензилпенициллину)	0,001-0,2	0,05
Streptococcus agalactiae (гр. В)	0,03-0,25	0,1
Streptococcus bovis	0,03-0,5	0,1
Streptococcus гр D (Enterococcus)	0,1->100	1,0
Streptococcus viridans	0,02-1,6	0,05
Corynebacterium diphtheriae	0,005-1,6	0,01
Clostridium perfringens	0,1-4	0,8
Listeria monocytogenes	0,1-0,3	0,2
Neisseria gonorrhoeae	0,005-0,4	0,1
Neisseria meningitidis	0,1-1,6	0,4
Haemophilus influenzae	0,1-5,2	3,1
Campylobacter spp.	0,05-> 50	0,2
Bacteroidesfragilis	0,1-> 100	<0,25
Legionella pneumoniae	0,06-0,5	0,1
Mycoplasma pneumoniae	0,001-0,2	0,05
Chlamydia trachomatis	0,1-0,5	0,1

Таблица 2.
Сравнительная эффективность макролидов и других антибиотиков при ВВП, вызываемой типичными и «атипичными» возбудителями ([7] модифицированная)

Возбудители	Макролиды*	Пенициллины	Ингибиторозащищенные беталактамы	Тетрациклины
Streptococcus pneumoniae	+	+	+	+
Haemophilus influenzae	+	+	+	+
Moraxella catarrhalis	+	—	+	+
Chlamydia pneumoniae	+	—	—	+
Mycoplasma pneumoniae	+	—	—	+
Legionella spp.	+	—	—	+

Примечание. * Среди макролидов азитромицин обладает наибольшей эффективностью в отношении частых возбудителей респираторных инфекций, таких как H.influenzae, M.catarrhalis, С.pneumoniae, M.pneumoniae.

Отличительным свойством азитромицина является активность в отношении многих энтеробактерий (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Значение МПК азитромицина для них колеблется в пределах 2—16 мг/л [7].

Азитромицин и кларитромицин активны в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что выдвинуло эту группу антибиотиков на первый план при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Особенно часто они применяются в эмпирической терапии среднего отита, фарингита, острого и обострения хронического бронхита, внебольничной пневмонии (ВВП). В случае последней эти макролиды проявляют высокую эффективность как при типичной ВВП, так и при вызываемой «атипичными» возбудителями (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella и др.) (табл. 2) [8]. Гарантировать эффективное применение макролидов при эмпирической терапии респираторных инфекций и особенно ВВП возможно только при условии постоянного контроля резистентности возбудителей к антибиотикам на региональном и локальном уровнях, поскольку эти возбудители часто характеризуются мультирезистентностью, включающей большинство групп антибиотиков, используемых при бронхолегочной патологии.

Современные макролиды (особенно полусинтетические) по широте и особенностям спектра действия превосходят антибиотики других групп. В пределах терапевтических концентраций они активны в отношении практически всех групп возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (при необходимости — в комбинации с антибиотиками широкого спектра действия) [9]. Они высокоэффективны при внутрибольничных инфекциях, вызываемых многими грамотрицательными бактериями (табл. 3). В спектр их действия входят многие внутриклеточные возбудители таких тяжелых инфекций, как боррелиоз, риккетсиозы; а также микобактериозы, вызываемые атипичными микобактериями. Азитромицин активен в отношении энтеробактерий in vitro и в клинике при заболеваниях ими вызываемых; наряду с кларитромицином эффективно применяется при лечении геликобактериоза, кампилобактериоза. Азитромицин, эффективен при острых и хронических инфекциях, передаваемых половым путем (C.trachomatis, Ureaplasma urealyticum); при гонококковом уретрите и цервиците в сочетании с фторхинолонами. Азитромицин и кларитромицин широко применяются и являются основными средствами профилактики и лечения (в сочетании с другими химиотерапевтическим средствами) микобактериозов при ВИЧ-инфекции [10].

Таблица 3.
Активность новых макролидов в отношении основных респираторных патогенов [9]

Микроорганизм	Минимальная подавляющая концентрация, мг/л
азитромицин	кларитромицин	рокситромицин	эритромицин
Streptococcus pneumoniae (частота выделения 20—50%)	0,02	0,015	0,03	0,03
Streptococcus pyogenes	0,12	0,015	0,06	0,03
Haemophilus influenzae	0,25	4,0	4,0	4,0
Moraxella catarrhalis	0,03	0,03	0,25	0,12
Chlamydia pneumoniae	0,06	0,06	0,05	0,1
Mycoplasma pneumoniae	0,01	0,01	0,03	0,01
Legionella pneumoniae	1,0	0,5	0,25	1,0

Таблица 4.
Рекомендации по эмпирической терапии ВВП, разработанные научными сообществами стран Европы, США и Канады ([модифицированная])

Страна-разработчик рекомендации	Контингент больных, степень тяжести заболевания	Препараты выбора для эмпирической терапии
Северная Америка (Infectious Diseases Society of America)	Амбулаторные больные Госпитальные больные (тяжелые формы ВВП)	Макролиды, фторхинолоны или доксициклин Беталактамы + макролиды или фторхинолоны
США (American Thoracic Society)	Амбулаторные больные	Макролиды или тетрациклины, беталактамы или ко-тримоксазол + макролиды
Амбулаторные больные	Беталактамы или ко-тримоксазол +
с сопутствующими заболеваниями	макролиды
Тяжелое течение ВВП	Беталактамы + макролиды; имипенем или фторхинолоны
Канада (Canadian Consensus Conference Group)	Больные ВВП без сопутствующих заболеваний	Макролиды или тетрациклины (доксициклин)
Больные ВВП с сопутствующими заболеваниями	Беталактамы, ко-тримоксазол + фторхинолоны
Больные с тяжелым течением ВВП (ОРИТ)	Беталактамы + макролиды/фторхинолоны; фторхинолоны + беталактамы
Германия	ВВП средней тяжести	Беталактамы (амоксициллин) или макролиды
Тяжелое течение ВВП	Макролиды + беталактамы
Франция	ВВП средней тяжести	Макролиды или аминопенициллины
Тяжелое течение ВВП	Макролиды или фторхинолоны + беталактамы
Испания	ВВП средней тяжести	Аминопенициллины, ко-амоксиклав
Тяжелое течение ВВП	Макролиды + беталактамы

При профилактике ревматической лихорадки в случаях аллергии к беталактамам азитромицин является средством выбора, что обусловлено бактерицидностью его действия и эффективностью коротких курсов применения (1 раз в сутки в течение 5 дней) [3].

Проблема резистентности и возможности макролидов

Практикуемое, наряду с макролидами, применение антибиотиков широкого спектра действия, в том числе и современных (беталактамы, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны и др.), при лечении тяжелых форм грамположительной инфекции способствовало повышению уровня их потребления и соответственно селекции и распространению множественной антибиотикорезистентности среди различных групп микроорганизмов. В течение последних 10—15 лет во многих регионах Европы, Северной Америки, Канады получили распространение устойчивые к бензилпенициллину пневмококки (PRSP). В серьезную проблему превратились диагностика и терапия ВВП, вызываемой «атипичными» возбудителями (C.pneumoniae, M.pneumoniae, Legionella spp.) [9, 10]. Характерно, что выделяемые при ВВП пневмококки были устойчивы не только к бензилпенициллину, но и к антибиотикам других групп, в том числе и к макролидам.

Несмотря на это научными сообществами многих стран (США, Канада, Германия, Франция и др.) были разработаны рекомендации по эмпирической терапии ВВП, основу которых составили макролиды в монотерапии, в сочетании с беталактамами, тетрациклинами, фторхинолонами в зависимости от формы и тяжести заболевания (табл. 4) [10—12]. Все рекомендации включают макролиды как препараты первоочередного выбора при лечении ВВП у больных < 60 лет без сопутствующих заболеваний.

В последние годы полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) прочно вошли в практику лечения респираторных инфекций и инфекционно-воспалительных заболеваний другой локализации. Они превосходят природные макролиды по спектру и степени антибактериальной активности, по фармакокинетическим свойствам и другим параметрам [13]. Тем не менее имеются публикации о выделении пневмококков, устойчивых и к новым макролидам. Однако к этим сообщениям следует относиться критически, так как они основаны на данных определения чувствительности к эритромицину. Описанные вспышки инфекций, вызываемых множественноустойчивыми штаммами S.pneumoniae (DRSP), охватывающие крупные медицинские центры или отделения больниц, чаще относятся к середине 90-х годов прошлого столетия (наблюдались в странах Западной и Центральной Европы, где средняя частота выделения DRSA составляла 20—25%) [14—15]. В России устойчивые к новым макролидам штаммы S.pneumoniae выделяются редко, уровень резистентное™ в целом не превышает 3—7% [16].

В настоящее время в большинстве регионов мира резистентность к макролидам сохраняется на низком уровне (обычно не превышает 25%). Следует отметить, что в большинстве случаев распространение устойчивости пневмококков к макролидам было связано с их неоправданно частым назначением, без достаточных показаний. Ограничение применения эритромицина лишь строгими показаниями сопровождается снижением уровня резистентности к применяемому препарату и к новым макролидам. Следует отметить, что по спектру действия и степени активности в отношении большинства видов микроорганизмов in vitro макролиды — природные и полусинтетические — отличаются мало. Различия в химиотера-певтической эффективности новых макролидов in vivo и в клинике обусловлены, в основном, особенностями фармакокинетики и связанными с нею фармакодинамическими показателями.

Фармакокинетика и фармакодинамика макролидов

Если оптимизация схем лечения эритромицином осуществляется на основе оценки времени (Т), в течение которого уровень концентрации антибиотика в крови превышает значение его МПК для выделенного патогена (т. е. Т > МПК), то такой подход неприемлем для азитромицина. Это обусловлено тем, что клиническая эффективность азитромицина определяется в основном соотношением площади под фармакокинетической кривой AUC и чувствительностью возбудителя к нему в значениях МПК антибиотика (т. е. AUC/МПК). В связи с низкими концентрациями азитромицина в крови (Стах 0,4—0,7 мг/л, в зависимости от дозы), показатель Т > МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo (т. е. быть предиктором эффективности). Для кларитромицина оцениваемым показателем, как и в случае эритромицина, остается Т > МПК. Значения Сmax кларитромицина в зависимости от величины принимаемой дозы — 250 и 500 мг колебались от 0,6—1 мг/л до 2—3 мг/л соответственно, превышая значения МПК90 для основных возбудителей ВВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условии двухкратного введения препарата в сутки (каждые 12 часов) [17, 18].

Сопоставление результатов клинической эффективности азитромицина с данными in vivo (при экспериментальных инфекциях) показывает, что они являются более значимыми, чем получаемые при определении чувствительности выделенного возбудителя in vitro. Наиболее важную роль при прогнозе эффективности азитромицина (в меньшей степени кларитромицина, рокситромицина) играет продолжительность экспозиции возбудителя с высокими внутриклеточными концентрациями антибиотика в очаге инфекции, в нейтрофилах, моноцитах периферической крови. Причем концентрации антибиотика в тканях значительно превышают значение его МПК90 практически для всех возбудителей ВВП в течение 8 дней и более после однократного приема внутрь в сутки в стандартном режиме дозирования [19].

Высокий уровень тканевого проникновения новых макролидов, особенно азитромицина, и длительное их пребывание в очаге инфекции позволяют оптимизировать режимы их применения на основе фармакодинамических показателей [20].

Тканевая и клеточная кинетика макролидов

Современные полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) обладают принципиальными преимуществами по сравнению с природными макролидами: расширенным спектром и активностью в отношении большинства «легочных» патогенов, активностью не только против грамположительных, но и многих грамотрицательных бактерий (H.influenzae, M.catarrhalis, «атипичных» возбудителей), антианаэробной активностью, а также высоким клеточным и тканевым проникновением. Это является основанием для их широкого применения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и других инфекционно-воспалительных заболеваний. Отмеченное быстрое возрастание устойчивости пневмококков к макролидам in vitro не всегда сопровождается снижением эффективности препаратов в клинике [21, 22]. Это обусловлено тем, что в реализации клинического эффекта азитромицина, и в меньшей степени других макролидов, большее значение имеют их фармакокинетические (Ф/К) и фармакодинамические (Ф/Д) свойства, которые существенно отличаются от характерных для других групп антибиотиков [13, 21].

Таблица 5.
Отличительные характеристики азалидов и макролидов [24]

Азалиды	Макролиды
15-членное кольцо содержит азот, кислород и углерод Двухосновное соединение	Химические свойства 14 и 16-членные кольца содержат углерод и кислород Одноосновные соединения
Интенсивное внутриклеточное проникновение Пролонгированный период полувыведения (однократное введение в сутки)	Фармакокинетика Слабая или умеренная тканевая и клеточная пенетрация T1/2 средней продолжительности (2-кратное введение в сутки)
Грамположительные микроорганизмы и некоторые грамотрицательные аэробы Атипичные бактерии Анаэробы	Антимикробный спектр Грамположительные аэробы «Атипичные» бактерии Анаэробы

Рис. 1.
Концентрация макролидов в сыворотке крови.

Здесь и на рис. 2, 3: — азитромицин (Az), — кларитромицин (Clar).

Рис. 2. Концентрация макролидов в гранулоцитах.

Рис. 3.
Концентрация макролидов в моноцитах.

В противоположность кларитромицину концентрация азитромицина в крови редко превышала средние значения его МПК даже в отношении чувствительных к антибиотику штаммов S.pneumoniae, что приводило к выводу о его недостаточной клинической эффективности при пневмококковой инфекции. Однако, в связи с определяющей ролью высоких клеточных концентраций новых макролидов в реализации клинического эффекта, становится понятным отсутствие корреляции между выявляемой резистентностью S.pneumoniae к макролидам in vitro и проявлением их клинической эффективности. Несмотря на низкие значения концентраций азитромицина в крови, обнаруживаемые после завершения введения, резистентность возбудителей к нему не развивается. Больной полностью излечивается клинически и бактериологически при полной эрадикации возбудителя благодаря бактерицидному действию высоких внутриклеточных концентраций антибиотика (рис. 1—3) [23].

В противоположность низким уровням азитромицина и умеренным кларитромицина в сыворотке крови, содержание их в гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах и фибробластах обнаруживается в концентрациях, многократно превышающих значения МПК антибиотиков для многих микроорганизмов.

Макролиды проникают и концентрируются в кислых органеллах фагоцитов, причем азитромицин в наиболее высоких концентрациях. Более высокие уровни азитромицина в клетках обусловлены особенностями его химической структуры — наличием в его 15-членном кольце, наряду с кислородом и углеродом, атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах (рис. 4). В результате модификации молекулы азитромицин ведет себя как двухосновное соединение в отличие от моноосновных макролидов (табл. 5) [13]. Для него характерна продолжительная задержка в клетках в высоких концентрациях в течение 7—10 и более дней после окончания лечения и пролонгированный Т1/2 (68 ч). Более высокие внутриклеточные концентрации азитромицина по сравнению с 14- и 16-членными макролидами обусловлены его прочной связью с кислыми органеллами клеток [24]. При этом клеточная кинетика имитирует подъемы и падение концентраций в крови перед каждым повторным введением, как это имеет место при лечении кларитромицином [25].

Рис. 4.
Структура макролидов.

Низкие концентрации современных азалидов, обнаруживаемые в сыворотке крови, являются причиной опасений неудач при лечении бактериемии. Однако все макролиды, особенно азитромицин, присутствуют в высоких концентрациях в очаге инфекции, в циркулярующих ПМЯЛ, которые фагоцитируют и освобождают организм от возбудителя при его контакте с высокими бактерицидными концентрациями антибиотика в клетке. Высокие концентрации азитромицина в ПМЯЛ обеспечивают его присутствие в них в высоких концентрациях в течение нескольких дней после завершения курса лечения [24]. С точки зрения активности азитромицина в очаге инфекции важными являются данные о зависимости накопления его от наличия воспаления в тканях. Сравнительное изучение интерстициальной жидкости очага воспаления на модели инфицированного или интактного блистеров у волонтеров показало, что концентрация азитромицина в инфицированном блистере значительно выше, чем в неинфицированном (рис. 5) [26]. Показано также, что концентрация азитромицина в ткани легких при воспалении в 5—10 раз выше, чем обнаруживаемая при биопсии здоровой легочной ткани в диагностических целях.

Рис. 5.
Значения AUC 0- 24 азитромицина в сыворотке крови и блистере при воспалении и его отсутствии.

В отсутствие воспаления — I, при воспалении — II.

Длительное сохранение в высоких концентрациях азитромицина внутриклеточно в воспаленных тканях важно с клинической точки зрения, поскольку позволяет оптимизировать его активность в очаге инфекции за счет максимальных показателей AUC/МПК и Т > МПК.

ПМЯЛ, другие клетки крови и тканей участвуют в клиренсе бактерий из очагов инфекции или крови. Лизосомы с накопленным в них антибиотиком и фагосомы с фагоцитированными бактериями формируют в клетке фаголизосомы, где происходит контакт возбудителя с очень высокими концентрациями препарата (см. рис. 2, 3). Здесь активность азитромицина максимальная не только в отношении чувствительных патогенов, но и умеренно чувствительных, МПК антибиотика для которых составляет 32 мг/л. Высокий пиковый уровень азитромицина в ПМЯЛ (> 80 мг/л), в моноцитах (100 мг/л) и длительное его сохранение (> 12 дней) на уровне 16— 32 мг/л обеспечивают быстрое освобождение клеток от возбудителей. В пределах этих концентраций возможна оптимизация режимов применения антибиотика по фармакодинамическим критериям AUC/МПК и Т > МПК.

Максимальные внутриклеточные концентрации кларитромицина значительно ниже, обнаруживаемых при приеме азитромицина, его пиковые концентрации составляют 20—25 мг/л, снижаясь до 5 мг/л перед повторным введением (через 8—12 ч). При значениях МПК этого антибиотика до 4—8 мг/л в отношении S.pneumoniae фармакодинамические показатели могут быть неблагоприятными и сопровождаться клиническими неудачами.

Анализ фармакодинамических критериев устойчивости к макролидам и азитромицину свидетельствует о наибольшем значении в реализации клинического эффекта концентраций этих антибиотиков в ПМЯЛ и других клетках. Ошибки и просчеты при лечении макролидами наблюдаются при низких внутриклеточных концентрациях таких препаратов, как эритромицин и другие природные макролиды, причем применение первого из них с наибольшей частотой сопровождается развитием резистентности. Наиболее благоприятными Ф/К и Ф/Д показателями характеризуется азитромицин, который обладает наилучшим внутриклеточным проникновением, наибольшим временем сохранения в клетке в высоких концентрациях, что обусловливает быстрый клиренс возбудителя из организма больного, и предупреждает развитие резистентности. То есть тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов и аза л ид ов является важным отличием их от других групп антибиотиков. Если для беталактамов основным параметром, определяющим их клиническую эффективность, является степень чувствительности бактерий к их действию (выраженная в значениях МПК), то для новых макролидов предиктором эффективности являются Ф/Д показатели: время (Т) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC), превышающие значения МПК антибиотиков для выделенных возбудителей (Т > МПК и AUC/МПК). Простое определение степени превышения МПК в отношении возбудителя и сопоставление ее значения с концентрацией антибиотика в крови, как это имеет место для беталактамов и аминогликозидов, в случае макролидов является недостаточным. Для них необходимо рассчитывать Ф/Д критерии с учетом концентраций препаратов в иммунокомпетентных клетках, обнаруживаемых при стандартных режимах применения, позволяющие гарантировать клиническую эффективность или положительную клиническую динамику заболевания и эрадикацию возбудителя [25].

При анализе литературы за 10 лет применения азитромицина и предшествующего ему 40-летнего опыта лечения природными макролидами не было обнаружено сообщений о возникновении случаев бактериемии, связанных с макролидами, и о риске возникновения сепсиса Возрастание резистентности — это общебиологическая проблема, касающаяся всех групп антибактериальных препаратов и всех видов возбудителей, однако она еще не коснулась вплотную азитромицина, что обусловлено особенностями его химического строения, прочной связью с органеллами клетки, созданием в ПМЯЛ и других иммунокомпетентных клетках высоких концентраций антибиотика [27]. Быстрый киллинг и клиренс возбудителей из очага воспаления, высокие клеточные концентрации азитромицина при стандартных режимах лечения препятствуют формированию и распространению устойчивости к его действию, о чем свидетельствует низкая частота выделения устойчивых S.pneumoniae по сравнению с устойчивостью к пенициллинам. Наблюдения о возрастании устойчивости к макролидам относится чаще всего к старым природным антибиотикам этой группы, характеризующимся низким значением Т1/2 и быстрым выведением из организма [28]. Опасения относительно недостаточной эффективности старых макролидов и опасности развития осложнений, в том числе бактериемии, при длительном применении этой группы антибиотиков, не лишены оснований, что обусловливает ограничения показаний к их назначению инфекциями средней тяжести и короткими курсами.

Выводы

1. Современные полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, зарегистрированные в России) характеризуются сверхшироким спектром действия: они активны против большинства грамположительных микроорганизмов, многих грамотрицательных бактерий, «атипичных» внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций; в спектр их действия входят также атипичные микобактерии, возбудители ряда опасных инфекционных заболеваний (риккетсий, бруцеллы, боррелий и др.) и некоторые простейшие. Они превосходят природные макролиды не только по широте спектра и степени антибактериальной активности, но и по бактерицидному действию на многие возбудители.

2. Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48—60 часов), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8—12 суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе.

3. Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими курсами без опасности развития серьезных побочных реакций обусловливают невысокий риск развития и распространения антибиотикоустойчивости.

4. Полусинтетические макролиды характеризуются высокой комплаентностью, улучшенными показателями стоимость эффективность (меньшая стоимость койко-дня, меньшие затраты на лекарственное и лабораторное обеспечение, на зарплату персонала и др.)

ЛИТЕРАТУРА
1. Anti-infective therapy /Mandell G. L., Douglas R. G., Bennett J. E. eds. New York; Edinburgh, London, Melbourne, 1985; 197-218.
2. Antimicrobial Chemotherapy/ Greenwood D. ed. 4 th ed. Oxford 1995; 43-49.
3. A practical approach to infectious diseases. Antibiotic Use. / Reese R. E., Belts R. F. eds. 4 th ed. Boston, New York; Toronto, 1996; 1461.
4. Eisenberg E., Barza M. Azithromycin and clarithromycin. Curr Clin Top Infect Dos 1994; 14: 52-67.
5. Noirby S. R. New macrolides and azalides. Any better that ery-thromycin? Infect Dis Clin Prac 1994; 3: 405—412.
6. Zuckerman J. M., Kaye К. М. The newer macrolides: Azithromycin and clarithromycin. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 731—738.
7. Dautzenberg B. Activity of clarithromycin against Mycobacterium avium infection in patients with acquired immunodificiency syndrome. Am Rev Respir Dis; 1991: 144: 564-603.
8. Retsema J., Fu W. Macrolides structure and microbial targets. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: 1-10.
9. O’Grady F., Lampert H. P., Finch R. G. Antibiotic and chemotherapy antiinfective agents and their use in therapy. 4th eds. Singapure. 1997;
377-393.
10. Pechere J. C. New perspective on macrolide antibiotics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: Suppl 1: 92-98.
11. WiedemanM. S.,BassJ.B., Camplett G. D. et al. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnose, assessment of severity and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1418-1426.
12. HettelfingesD., DowellS. E., YougenserJ. H. etal. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from drug resistance S.pneumoniae. Therapeutic Working Group Arch Intern Med 2000; 160: 1399-1408.
13. Amsden G. W. Advanced-generation macrolides tissue-directed antibiotics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: Suppl 1: 11—15.
14. Baguero F. Trends an antibiotic resistance of respiratory patogens: an analisis and commentary of collaboratore surveillence study. J Antimicrob Chemother 1996; 38: Suppl A: 117—132.
15. Tomas A. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997; 24: Suppl 1:55-88.
5. Возможность создания новых полусинтетических соединений в группе макролидов с новой направленностью биологических эффектов (противовоспалительное, антипаразитарное действие и др.) путем трансформации молекулы позволяет рассматривать макролиды как одну из наиболее важных и перспективных групп антибиотиков в последующие десятилетия.
16. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. М.: 2002; 384.
17. Conte J. E., Golden J., Duncan S. et al. Single dose intrapulmonare pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin and cefuroxime in volonteer subjects. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:617-622.
18. Clarithromycin product information. Abbott 1997.
19. Amsden G. W. Erythromycin, clarithromycin and azithromycin are the differences real? Clinical Therapeutics 1996; 16: 56—72.
20. Carcon C. Clinical relevance of intracellulare and extracellular macrolide. Infection 1995; 25: Suppl 1: 10—14.
21. Drusano G. L., Craig W. A. Relevance of pharmacokinetics and phar-macodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infe-tions. J Chemother 1997; 9: Suppl 3: 38—44.
22. Peters D. H., Friedel H. A., McTavish D. Azithromycin. A review of antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1990; 44: 750-799.
23. Van Bambeke F., Tulkens P. M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: 17—23.
24. Amsden G. W. Pharmacological consideration in the emergence of resistance. Ibid; 1999; Supppl 11: 7-14.
25. Craig W. A. Choosing an antibiotic on the basis of pharmacodynamics. Ear Nose Throgt 1998; 77: Suppl 6: 7-12.
26. Freemen C. D. Quintiliani C. H., Nicolan SD. P. Intracellulare and extracellular penetration of azithromycin into inflammatory and noinflam-matory blister fluid. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2449— 2451.
27. Cambridge Med Publication 1998; 10. 3. Advisory panel on macrolide pharmacology and efficacy Meeting Brussels, 1998.
28. Retsema J. A., GirardA. K., Brennan L. A. etal. Lack of emergence of significant resistant in vitro and in vivo to the new azalide antibiotic azithromycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis J 1991; 10: 843-846.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Статья посвящена антибиотикам группы макролидов. Со временем получения первого маролида — эритромицна, прошло более 40 лет и не смотря на это он широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 70-89-х годах после микоплазм, хламидий, кампилобактера и легионелл. Это послужило мощным стимулом для разработки новых макролидов с улучшенными по сравнению с эритромицином, микробиологическими и фармакокинетическими параметрами.
В статье подробно описывается фармакокинетика и клиническое применение современных антибиотиков — макролидов.

The paper deals with macrolide antibiotics. Despite the fact that more than 40 years have passed since the preparation of the first macrolide erythromycin, it is in wide clinical use to treat infections of the airway, skin, and soft tissues. Interest in macrolides grew in 1970-1989 when Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter, and Legionnella were discovered. This provided powerful impetus to the development of new macrolides having better microbiological and pharmacokinetic properties than erythromycin.
The paper gives a detailed account of the pharmacokinetics and clinical application of currently available macrolide antibiotics.

Проф. Л.С. Страчунский, доц. С.Н. Козлов
Кафедра клинической фармакологии Смоленской медицинской академии
Prof. L.S. Strachunsky, Associate Professor
S.N. Kozlov, Department of Clinical Pharmacology, Smolensk Medical Academy

Макролиды — антибиотики, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. Первый из макролидов — эритромицин, полученный в 1952 г., по сей день широко применяется в клинической практике, наиболее часто — для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам и соответственно расширение сферы их использования произошло в 70 — 80-х годах после открытия таких патогенов, как микоплазмы, хламидии, кампилобактеры и легионеллы. Это послужило одним из стимулов для разработки новых макролидных антибиотиков с улучшенными по сравнению с эритромицином фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также более благоприятным профилем переносимости.

Классификация

   В настоящее время класс макролидов насчитывает более десяти различных препаратов, которые в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы:
   1) 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин;
   2) 15-членные: азитромицин (является азалидом, так как в кольце имеется атом азота);
   3) 16-членные: спирамицин, джосамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин.
   По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства (табл. 1). Последние, представляя собой эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчивостью и более высокой и стабильной биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами, выпускаемыми в виде оснований.
   Структурные особенности предопределяют прежде всего различия в фармакокинетике препаратов. Кроме того, они обусловливают некоторые нюансы их антибактериальной активности, переносимости и лекарственного взаимодействия. В то же время все макролиды обладают одинаковым механизмом действия и имеют в целом близкие антимикробные спектры. Механизмы развития резистентности микрофлоры к ним также являются сходными.

Механизм действия

   Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы. При этом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи [2]. Связывание с 50S-субъединицами рибосом характерно также для таких антибиотиков, как линкосамиды, стрептограмины и хлорамфеникол, поэтому при сочетании макролидов с этими препаратами между ними возможны конкуренция и ослабление антимикробного эффекта.
   Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (pH 5,5 — 8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки, и резко снижается в кислой среде. Характер антимикробного действия макролидов обычно является бактериостатическим. Однако в высоких концентрациях, при относительно низкой микробной плотности и особенно в отношении тех микроорганизмов, которые находятся в фазе роста, они могут оказывать бактерицидное действие. Такой эффект макролиды проявляют, как правило, против b-гемолитического стрептококка группы А и пневмококка.

Антибактериальная активность

   Эритромицин, являющийся «золотым стандартом» макролидов, обладает высокой активностью против грамположительных кокков, таких как b-гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый стафилококк (S. aureus), исключая метициллинрезистентные штаммы последнего. Он хорошо действует на возбудителя коклюша (Bordetella pertussis), палочку дифтерии (Corynebacterium diphtheriae), возбудителя эритразмы (Corynebacterium minutissimum), моракселлу (Moraxella catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактеры (Campylobacter spp.), листерии (Listeria monocytogenes), хламидии (Chlamydia trachomatis), микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum).
   Эритромицин умеренно активен против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae), боррелий (Borrelia burgdorferi), возбудителей раневой инфекции при укусах животных (Pasteurella multocida, Eikenella corrodens) и некоторых бактероидов, включая Bacteroides fragilis. Он практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через клеточную оболочку данных микроорганизмов [3].
   Другие макролиды, имея в целом сходство по спектру и выраженности антимикробного действия с эритромицином, обладают некоторыми особенностями.

Активность против пиогенных кокков

   Макролиды не имеют принципиальных различий по действию на быстро размножающиеся пиогенные кокки (табл. 2). Азитромицин обладает некоторым превосходством над другими препаратами по активности против N. gonorrhoeae. В отношении S. aureus наилучший эффект проявляет кларитромицин. Следует подчеркнуть, что ни один из макролидов практически не действует на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к эритромицину. Метициллинрезистентные штаммы S.aureus являются устойчивыми ко всем макролидам.
   Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на S. pyogenes и S. agalactiae, второе место по эффективности занимает эритромицин. Все препараты обладают примерно равноценной активностью против пневмококка. Согласно некоторым данным, 16-членные макролиды — спирамицин и джосамицин — могут действовать на пенициллинрезистентные штаммы пневмококка. Против анаэробных кокков наиболее активны кларитромицин, азитромицин, джосамицин и спирамицин.

Активность против грамотрицательных бактерий

   Азитромицин превосходит другие препараты по действию на H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni и P. multocida. Кларитромицин наиболее активен против L. pneumophila и Helicobacter pylori. Все макролиды, кроме диритромицина, умеренно действуют на Bacteroides spp. и B.fragilis. Микрофлора семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к макролидам.

Активность против хламидий и микоплазм

   Макролиды обладают довольно высокой активностью против большинства хламидий, микоплазм и уреаплазм (табл. 3). В отношении генитальных микоплазм (M. hominis) наиболее отчетливой микробиологической активностью обладает мидекамицин. Кларитромицин превосходит другие препараты по действию на C.trachomatis.

Активность против токсоплазм и других простейших

   Практически все макролиды оказывают ингибирующее действие на T. gondii, но не вызывают полной их гибели. Наиболее высокой активностью обладают спирамицин, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении криптоспоридий (Cryptosporidium parvum).

Активность против атипичных микобактерий

   Кларитромицин, азитромицин и рокситромицин превосходят эритромицин по действию на внутриклеточный комплекс M. avium, который является частым возбудителем оппортунистических инфекций у больных со СПИДом. Наиболее активным является кларитромицин, который in vitro в 4 раза превосходит азитромицин. Кроме того, кларитромицин лучше, чем эритромицин и азитромицин, действует на M. leprae.

Активность против другой микрофлоры

   Азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и диритромицин превосходят эритромицин по активности против B. burgdorferi. Мидекамицин несколько сильнее, чем эритромицин, действует на C. diphtheriae.

Механизмы резистентности микрофлоры

   Приобретенная резистентность к макролидам может быть обусловлена тремя факторами.
   1. Модификация мишени на уровне бактериальной клетки, которая обусловлена метилированием аденина в 23S-РНК рибосомальной 50S-субъединицы [3]. Этот процесс катализируется особыми ферментами — метилазами. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. Этот тип резистентности получил название «MLS-тип», поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но также к линкосамидам и стрептограминам. Резистентность MLS-типа может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной), причем ее индукторами являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин, усиливающие синтез метилаз. Она характерна для некоторых штаммов стрептококка группы А, золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактеров и других микроорганизмов. Резистентность MLS-типа не вырабатывается к 16-членным макролидам, так как они не являются индукторами метилаз [7].
   2. Активное устранение макролида из микробной клетки. Такой способностью обладает, например, эпидермальный стафилококк.
   3. Инактивация макролидов посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий семейства Enterobacteriaceae.

Фармакокинетика

Всасывание

   После приема внутрь макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты желудка. В наибольшей степени это касается эритромицина и олеандомицина. Повышенную устойчивость к кислоте имеют кишечнорастворимые лекарственные формы и некоторые эфиры, например эритромицина стеарат. Новые макролиды, особенно кларитромицин, также характеризуются более высокой кислотостабильностью.
   Cущественное влияние на биодоступность макролидов может оказывать пища. Всасывание эритромицина при наличии пищи резко снижается, несколько меньшие изменения всасывания характерны для спирамицина, диритромицина и кларитромицина. Пища замедляет скорость абсорбции рокситромицина и азитромицина, не влияя на ее объем [8].

Концентрация в крови

   Пиковые концентрации макролидов в сыворотке крови при приеме внутрь и величины, отражающие площадь под фармакокинетической кривой, зависят от вида препарата и дозы (табл. 4). С повышением дозы антибиотика его биодоступность, как правило, увеличивается. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что можно связывать с его относительно низким тканевым аффиннитетом. Самые низкие концентрации в крови характерны для азитромицина, что теоретически может создавать проблемы при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.
   Важным элементом фармакокинетики макролидов, который отмечается довольно часто, является наличие двух пиков концентрации в крови [9]. Феномен второго пика обусловлен тем, что значительная часть препарата, первично депонированная в желчном пузыре, впоследствии поступает в кишечник и всасывается. У эритромицина величина второго сывороточного пика может превышать уровень первого. При применении азитромицина параллельно второму пику в сыворотке отмечается повторный подъем концентрации в других биологических жидкостях, в частности в лимфе.
   При внутривенном введении высокие концентрации макролидов в крови образуются очень быстро. Они превышают уровни, достигаемые при оральном приеме препаратов, так как в данном случае не происходит потерь при всасывании и первичном прохождении антибиотиков через ткани. Как свидетельствуют полученные нами данные, при внутривенном введении эритромицина новорожденным высокие концентрации в крови поддерживаются в течение более длительного периода , чем у детей более старшего возраста [9].
   Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы, главным образом с a1-гликопротеинами. Наибольшим связыванием характеризуется рокситромицин (92 — 96%), наименьшим — спирамицин (10 — 18%).

Распределение

   Все макролидные антибиотики хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят b-лактамы и аминогликозиды. Достоинством макролидов является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови. Так, тканевые концентрации эритромицина в 5 — 10 раз выше, чем сывороточные. Наиболее высокие тканевые уровни, в 10 — 100 раз превышающие концентрации в крови, характерны для азитромицина. Исключение составляет рокситромицин, концентрации которого в тканях меньше, чем в крови, что, по-видимому, обусловлено высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.
Таблица 1. Классификация макролидов [1]

Природные	Пролекарства	Полусинтетические
Эритромицин	Эфиры эритромицина	Миокамицин
	Пропионил	(Мидекамицина ацетат)
	Этилсукцинат
Олеандомицин	Соли эритромицина	Флуритромицин
	Стеарат
Спирамицин	Соли эфиров эритромицина	Рокситромицин
	Эстолат
Джосамицин	Пропионил-мекаптосукцинат	Кларитромицин
	Ацистрат
Мидекамицин	Ацетилцистеинат	Азитромицин
	Эфиры олеандомицина
	Тролеандомицин	Диритромицин
	Триацетилолеандомицин
	Рокитамицин
	Пропиониловый эфир лейкомицина А5

   Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), причем при воспалении проницаемость препаратов в соответствующий очаг увеличивается. Концентрации макролидных антибиотиков, создаваемые в этих органах и средах, превышают их МПК для основных патогенов.
   В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. и др.). Существенным является также то, что макролиды (в большей степени азитромицин и кларитромицин) способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, полиморфноядерные гранулоциты, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг [6].

   Метаболизм и экскреция

   Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4) с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антибактериальным свойствами (например, 14-гидроксикларитромицин). Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее с фекалиями. Почечная экскреция составляет 5 — 10%. Период полувыведения варьирует от 1,5 (эритромицин, джосамицин) до 65 (диритромицин) ч. При нарушении функции почек период полувыведения большинства макролидов (за исключением кларитромицина и рокситромицина) не изменяется, поэтому коррекции режимов дозирования не требуется. При циррозе печени может значительно увеличиваться период полувыведения эритромицина и джосамицина.

Нежелательные реакции

   Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков, очень редко вызывающих серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще возникают при оральном приеме высоких доз препаратов, но могут наблюдаться и при внутривенном введении. Развитие диспептических расстройств наиболее характерно для эритромицина и олеандомицина, что связано с их стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта. Установлено, что данные препараты являются агонистами рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину. Другие 14-членные макролиды (рокситромицин, кларитромицин), азалиды (азитромицин) и 16-членные препараты (спирамицин, джосамицин) реже вызывают диспептические явления. Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи.
Таблица 2. Активность макролидов против кокков (МПК50, мг/л) [4]

Препарат	S. aureus	S. pyogenes	S. pneumoniae	Enterococcus spp.	N. gonorrhoeae	Анаэробные кокки
Эритромицин	0,12	0,03	0,03	0,5	0,25	0,5
Кларитромицин	0,06	0,015	0,015	0,5	0,25	0,25
Рокситромицин	0,25	0,06	0,03	2,0	0,5	1,0
Диритромицин	0,25	0,12	0,06	1,0	2,0	2,0
Азитромицин	0,12	0,12	0,06	2,0	0,03	0,25
Джосамицин	1,0	0,12	0,06	2,0	0,5	0,25
Спирамицин	1,0	0,12	0,03	0,25	1,0	0,25
П р и м е ч а н и е: МПК — минимальная подавляющая концентрация.

   При длительном применении эритромицина и тролеандомицина может развиться холестатический гепатит, сопровождающийся желтухой, приступообразными болями в животе, эозинофилией и высоким уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке крови. В редких случаях при назначении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются обратимые ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и звоном в ушах.
   При внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты, факторами риска развития которых являются быстрое введение и высокая концентрация растворов. Возможно развитие суперинфекции (Candida, грамотрицательные бактерии) в желудочно-кишечном тракте или влагалище. Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко [8,11].

Лекарственные взаимодействия

   В процессе биотрансформации 14-членные макролидные антибиотики способны превращаться в нитрозоалкановые формы, которые связываются с цитохромом Р-450 и образуют с ним неактивные комплексы. Тем самым макролиды могут тормозить метаболизм в печени других лекарсa:2:{s:4:»TEXT»;s:72666:»твенных препаратов, повышая их концентрацию в крови и усиливая не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р-450 является тролеандомицин. Другие препараты по выраженности такого действия можно расположить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [12]. Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (табл. 5). Использование их в сочетании с варфарином, карбамазепином или теофиллином чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним.
   Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. При сочетании эритромицина с ловастатином отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма.
Таблица 3. Активность макролидов против хламидий, микоплазм и уреаплазм (МПК90, мг/л) [5, 6]

Препарат	C. pneumoniae	C. psittaci	C. trachomatis	M. pneumoniae	M. hominis	U. urealyticum
Эритромицин	0,06	0,1	0,06	Ј 0,01	> 32	0,12 — 2,0
Рокситромицин	0,05 — 0,125	0,025 — 2	0,03	Ј 0,01-0,03	8 ® 64	0,06 — 1,0
Диритромицин	0,5	2,5	0,01 — 0,02
Кларитромицин	0,5	0,05	0,007	Ј 0,01 — 0,05	8 — 64	0,025 — 1,0
Азитромицин	0,06	0,02	0,125	Ј 0,01	2 — 16	0,12 — 1,0
Джосамицин	0,25	0,25	0,03	Ј 0, 01 — 0,02	0,02 — 0,5
Мидекамицин	0,5	2	0,06	Ј 0,01	0,008 — 0,12	0,03 — 0,25
Спирамицин	4*	—	0,5	0,05 — 1	—	3 (МПК50) — 15 (МПК90)*
*Drug Invest. 6(Suppl. 1)1993.

   Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин.
   Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина, в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов.
   В целом, проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии. В ней постоянно появляется новая информация, что связано с расширением контингента пациентов, получающих эти антибиотики.

Клиническое применение

   Основные показания для применения макролидных антибиотиков и дозы для различных категорий пациентов суммированы в табл. 6, 7.

Инфекции дыхательных путей

   Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Они эффективны у 80 — 70% пациентов с бронхитами, острыми средними отитами, синуситами, тонзиллофарингитами и внебольничными пневмониями. Макролиды чаще, чем b-лактамные антибиотики, дают лечебный эффект в тех случаях, когда не удается идентифицировать возбудителя инфекции. В сравнительных контролируемых клинических исследованиях показано, что макролиды не уступают, а иногда и превосходят по эффективности оральные антибиотики некоторых других классов (ампициллин, амоксициллин, ко-амоксиклав, цефиксим, ципрофлоксацин, доксициклин) у больных внебольничной пневмонией [6].
Таблица 4. Сравнительная фармакокинетика макролидов [9 ,10]

Препарат	Доза, мг	Tmax, ч	Cmax, мг/л	AUС, мг/(ч . л)	Т1/2, ч
Азитромицин	500	2 — 3	0,4	6,7	35 — 54
Кларитромицин	500	2 — 3	0,4	18,9	5
Диритромицин	500	4 — 4,5	0,1 — 0,5	1	16 — 65
Эритромицин основание	500	1 — 5	1,9 — 3,8	5,8 — 11,2	1,5 — 2,5
Джосамицин	1000	1	3,8	7,9	1,5 — 2,5
Рокситромицин	150	1 — 3	5,4 — 7,9	53,0 — 81	10,5
	300	1,6	10,8	81	11,3
Спирамицин	3000	5 — 10	1,6 — 2,8	13,6	8/14*
П р и м е ч а н и е. Tmax — время достижения пиковой концентрации в крови, Cmax — величина пиковой концентрации, AUC — площадь под фармакокинетической кривой, Т1/2 — период полувыведения. * При внутривенном введении в дозе 15 — 20 мг/кг.

   Высокая эффективность макролидов при инфекциях дыхательных путей связана, во-первых, с тем, что спектр их антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, таких как S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, во-вторых, со способностью создавать высокие концентрации в соответствующих очагах воспаления и, в-третьих, с активностью против атипичных возбудителей. Для действия макролидов не имеет значения выработка некоторыми микроорганизмами (M. catarrhalis, H. influenzae) b-лактамаз, обусловливающих их резистентность к аминопенициллинам.

Таблица 5. Клинически значимое лекарственное взаимодействие макролидов [12]

Взаимодействующий препарат	Макролид	Результат взаимодействия
Варфарин	Эритромицин	Усиление гипопротромбинемии
	Кларитромицин
Карбамазепин	Эритромицин	Увеличение концентрации карбамазепина в крови в 2 — 4 раза, повышение его токсичности
Кларитромицин
	Джосамицин
Циклоспорин	Эритромицин	Увеличение концентрации циклоспорина в крови, повышение его нефротоксичности
Рокситромицин
Джосамицин
Дигоксин	Эритромицин	Увеличение концентрации дигоксина в крови,повышение риска токсичности*
Терфенадин	Эритромицин	Увеличение концентрации антигистаминного препарата в крови, хинидиноподобный эффект, высокий риск желудочковых аритмий
Астемизол	Кларитромицин
Теофиллин	Эритромицин	Увеличение концентрации теофиллина в крови на 10 — 25%, усиление токсического действия на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт
Рокситромицин
Кларитромицин
Триазолам	Эритромицин	Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление седативного эффекта
Мидазолам	Рокситромицин
Дизопирамид	Эритромицин	Увеличение концентрации дизопирамида в крови
Алкалоиды спорыньи	Эритромицин	Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с возможной ишемией и гангреной конечностей
Метилпреднизолон	Эритромицин	Увеличение AUC метилпреднизолона, возможно пролонгирование его эффекта
Вальпроевая	Эритромицин	Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови, появление сонливости
кислота
Бромокриптин	Эритромицин	Увеличение AUC бромокриптина
* Взаимодействие не связано с ингибированием цитохрома Р-450. П р е м а ч е н и е: AUC — площадь под фармакокинетической кривой.

   Известно, что внебольничная пневмония может вызываться не только типичными патогенами, но и такими возбудителями, как M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila и Coxiella burnetii, в связи с чем появился термин «атипичная» пневмония. Бактериологическая идентификация перечисленных микроорганизмов не всегда возможна, в связи с чем во многих случаях назначение антибиотиков является эмпирическим. С учетом особенностей спектра антимикробной активности и удачного фармакокинетического профиля макролиды считаются препаратами выбора при «атипичной» пневмонии и, согласно результатам многочисленных контролируемых исследований, обладают высокой эффективностью у пациентов с такой патологией.

   Контролируемые клинические исследования новых макролидов в сравнении с другим, «ранним» макролидом — спирамицином — не проводились.
   Макролиды являются препаратами выбора для лечения хламидийной инфекции дыхательных путей у новорожденных и детей, поскольку назначение им тетрациклинов противопоказано. Следует учитывать, что встречаются штаммы (особенно среди C. psittaci), устойчивые к макролидам.
Таблица 6. Показания к применению макролидов

Заболевание	Препарат
Тонзиллофарингит	Любой из макролидов
Острый средний отит	Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Острый синусит	Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Обострение хронического бронхита	Любой из макролидов (кроме эритромицина)*
Пневмония	Любой из макролидов
Коклюш	Эритромицин
Дифтерия	Эритромицин (в сочетании с противодифтерийной сывороткой)
Легионеллез	Эритромицин
Инфекции кожи и мягких тканей	Любой из макролидов
Угревая сыпь	Эритромицин
Эритразма	Эритромицин
Хламидийный конъюнктивит	Любой из макролидов
Остый хламидийный уретрит/цервицит	Любой из макролидов (азитромицин одной дозой)
Гонорея	Азитромицин
Сифилис	Эритромицин, азитромицин**
Мягкий шанкр (шанкроид)	Любой из макролидов
Гастроэнтерит, вызванный C. jejuni	Любой из макролидов
Криптоспоридиоз	Спирамицин
Эрадикация H.pylori	Кларитромицин (в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами)
Токсоплазмоз	Спирамицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин (при тяжелых формах в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином)
Инфекции, вызванные комплексом M.avium	Кларитромицин, азитромицин
Болезнь Лайма	Азитромицин, кларитромицин
Менингококковый менингит (профилактика)	Спирамицин
Периодонтит	Спирамицин
Ревматизм (профилактика)	Эритромицин
Операции на толстой и прямой кишке (профилактика инфекции)	Эритромицин в сочетании с неомицином
Профилактика эндокардита	Эритромицин
*Эритромицин слабо действует на H. influenzae. В США его рекомендуют сочетать с сульфаниламидами, но их назначение чревато развитием тяжелых нежелательных реакций. ** Эффективность азитромицина не подтверждена контролируемыми исследованиями.

   Несмотря на то что несколько классов антибиотиков активны in vitro против L. pneumophila, наилучший эффект in vivo дают макролиды, по-видимому, в связи с их накоплением в фагоцитах. Препаратом выбора при легионеллезе по-прежнему остается эритромицин, который вначале назначают внутривенно в высоких дозах (до 4 г в сутки), а затем переходят на оральный прием. В наиболее тяжелых случаях его применяют в сочетании с рифампицином. Эффективны также кларитромицин, азитромицин и рокситромицин.
Таблица 7. Дозы макролидов при наиболее распространенных инфекциях

Препарат	Взрослые	Дети
Эритромицин	Внутрь: 0,25 — 0,5 г	40 — 50 мг/кг в день в 4 приема
	4 раза в день за 1 ч до еды	(введения)
	Внутривенно: 0,5 — 1 г 4 раза в день
Спирамицин (ровамицин)	Внутрь: 6 — 9 млн МЕ	Внутрь: 1,5 млн МЕ
	(2-3 г) в день в 2 приема	на 10 кг массы в день в 2 приема
	Внутривенно: 4,5 — 9 млн МЕ
	в день в 2 введения
Джосамицин (вильпрафен)	Внутрь: 0,8 — 2 г	30 — 50 мг/кг в день в 3 приема
	в день в 3 приема
Мидекамицин (макропен-таблетки)*	Внутрь: 0,4 г 3 раза в день
Мидекамицина ацетат		Внутрь: 50 мг/кг в день в 3 приема
(макропен-суспензия)*
Рокситромицин (рулид)	Внутрь: 0,15 г 2 раза в день	5 — 8 мг/кг в день в 2 приема
Кларитромицин (клацид)	Внутрь: 0,25 — 0,5 г 2 раза в день	7,5 мг/кг в день в 2 приема
Азитромицин (сумамед)	Внутрь: 0,5 г 1 раз в день в течение 3 дней; 1 г однократно (при остром урогенитальном хламидиозе)	10 мг/кг 1 раз в день в течение 3 дней
Диритромицин (динабак)	Внутрь: 0,5 г 1 раз в день
* Мидекамицин (таблетки) и мидекамицина ацетат (суспензия) зарегистрированы в России под одним и тем же торговым названием «Макропен».

   Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при тонзиллофарингите, вызванном S. pyogenes. Клинико-бактериологические исследования показали, что они столь же эффективны в плане эрадикации стрептококка из миндалин (более 70%), как и феноксиметилпенициллин, поэтому обеспечивают вполне надежную профилактику серьезных осложнений тонзиллофарингита — ревматизма и гломерулонефрита. Однако в отдельных регионах имеются штаммы стрептококка группы А, устойчивые к эритромицину и обладающие перекрестной резистентностью к другим макролидам. По нашим данным, частота таких стрептококков (МПК > 0,5 мкг/мл) составляет 13%.
   При среднем отите макролиды могут использоваться в качестве альтернативы аминопенициллинам и ко-тримоксазолу. Учитывая, что эритромицин относительно слабо действует на H. influenzae, его рекомендуется сочетать с сульфаниламидами или использовать другие макролиды, которые также имеют преимущество перед эритромицином и у больных синуситами. Азитромицин эффективен у больных отитами и синуситами при назначении коротким 3-дневным курсом [12].
   У детей с коклюшем макролиды хотя и не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть его клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки [12]. Препаратом выбора является эритромицин, который может назначаться не только с лечебной, но и с профилактической целью. Эритромицин, кроме того, используется для лечения дифтерии как дополнение к применению противодифтерийной сыворотки.

Инфекции кожи и мягких тканей

   Макролиды весьма успешно используются при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности антистафилококковым пенициллинам — клоксациллину и диклоксациллину. Однако необходимо иметь в виду, что существуют штаммы S. aureus, резистентные к эритромицину. При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) препаратом выбора остается бензилпенициллин. Применение макролидов является в таких ситуациях альтернативным вариантом терапии.
   Необходимость системного применения антибиотиков может возникать при средних/тяжелых формах угревого поражения кожи (acne vulgaris). Оральное назначение эритромицина представляет собой эффективный и недорогой метод лечения угревой сыпи, причем длительный прием препарата не ведет к селекции резистентных штаммов Propionibacterium acne, играющего важную роль в этиологии данной инфекции. При этом эритромицин переносится лучше, чем тетрациклин. Эритромицин используется также для лечения эритразмы (возбудитель — C.minutissimum).

Инфекции, передающиеся половым путем

   Благодаря своеобразному антимикробному спектру и особенностям распределения макролиды рассматриваются как антибиотики, практически идеально подходящие для лечения инфекций, передающихся половым путем.
   Макролиды обладают высокой активностью in vitro против С. trachomatis и находят широкое применение при хламидиозе половых путей как у женщин, так и у мужчин. Эритромицин и спирамицин рассматриваются как препараты выбора для лечения хламидийных инфекций у беременных и детей. В контролируемых исследованиях, проведенных у пациентов с негонококковыми уретритами и цервицитами (возбудители — C. trachomatis, U. urealyticum), выявлена высокая эффективность эритромицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина и азитромицина [5]. Азитромицин при остром хламидиозе может использоваться в дозе 1 г однократно. Макролиды способны вызвать эрадикацию U.urealyticum из мочеполового тракта мужчин, в том числе 10% изолятов, устойчивых к тетрациклинам. В то же время они не приводят к эрадикации данного микроорганизма из половых путей женщин.
   Эритромицин остается препаратом резерва для лечения первичного и вторичного сифилиса у пациентов, которые в силу каких-то причин не могут принимать пенициллин или тетрациклины [5]. В связи с тем что по эффективности он несколько уступает последним, состояние больных должно тщательно контролироваться. Получены данные об успешном применении азитромицина при первичном сифилисе [13]. Назначение его в дозе 500 мг в день в течение 10 дней или по 500 мг через день до общей дозы 3 г сопровождается более быстрой, чем при применении бензилпенициллина и эритромицина, положительной клинической динамикой. По скорости эрадикации трепонем азитромицин превосходил эритромицин, но уступал пенициллину.
   Имеются данные о возможности использования макролидов при мягком шанкре (шанкроиде), который вызывается Haemophilus ducreyi. Многие штаммы этого возбудителя устойчивы к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам.
   Вопрос о применении макролидов при гонорее остается дискутабельным. В связи с тем что многие штаммы N. gonorrhoeae устойчивы к эритромицину, этот препарат в настоящее время для лечения гонококковых инфекций не применяется [5]. Азитромицин как наиболее активный среди макролидов против гонококка может быть использован при остром гонорейном уретрите и цервиците. В некоторых контролируемых исследованиях установлена достаточно высокая эффективность (90 — 95%) при однократном приеме в дозе 1 г [14]. Азитромицин особенно показан при смешанной этиологии уретрита (гонококки, хламидии).

Инфекции желудочно-кишечного тракта

   Бактериальная диарея может чаще вызываться кампилобактерами (C. jejuni), чем сальмонеллами или шигеллами. Характерным свойством кампилобактерной диареи является то, что она довольно часто проходит самостоятельно и не требует применения антибиотиков. Однако в случаях, когда симптоматика имеет упорный характер, отмечается лихорадка или примесь крови в стуле, назначение макролидов не позднее четвертого дня от начала клинических проявлений ведет к уменьшению тяжести заболевания и прекращению выделения C. jejuni с фекалиями.
   У лиц с иммунодефицитом, например при СПИДе, может отмечаться поражение кишечника криптоспоридиями (Cryptosporidium spp.), сопровождающееся упорной диареей. Имеется положительный опыт применения в таких случаях спирамицина, который значительно улучшает состояние больных. Эффективность спирамицина показана также в контролируемом плацебо исследовании при диарее, вызванной криптоспоридиями у новорожденных без иммунодефициноворожденных без иммунодефицита.

Токсоплазмоз

   Спирамицин является первым из макролидов, который был применен для лечения токсоплазмоза у беременных. Назначение его внутрь в дозе 2 — 3 г в день в виде двух 3-недельных курсов с 2-недельным интервалом сопровождалось значительным снижением риска внутриутробной инфекции. Перспективными в плане лечения токсоплазмоза считаются рокситромицин, кларитромицин и азитромицин.
   Учитывая, что эффект макролидных антибиотиков в отношении T. gondii является протозоастатическим, при большинстве тяжелых форм инфекции, особенно при энцефалите и у больных со СПИДом, их следует применять в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином.

Инфекции, вызываемые микобактериями

   Кларитромицин и азитромицин эффективны в отношении оппортунистических инфекций, вызываемых комплексом M. avium у больных со СПИДом. Для лечения диссеминированной инфекции рекомендуется применять кларитромицин в дозе 500 мг два раза в день в сочетании с этамбутолом и рифабутином. Азитромицин рассматривается как альтернативный препарат, но оптимальный режим его дозирования пока не разработан. Профилактическое назначение этих макролидов при СПИДе уменьшает риск инфицирования M. avium и снижает смертность больных. Доза азитромицина при этом составляет 1200 мг один раз в неделю.
   Имеются сообщения об эффективном применении макролидов при лепре (возбудитель — M. leprae) как в виде монотерапии, так и в комбинации с миноциклином. Недавно появились данные, свидетельствующие о возможности применения макролидов при инфекциях, вызываемых так называемыми быстрорастущими микобактериями — M. chelonae [15]. Они, как правило, проявляются постинъекционными или послеоперационными абсцессами у больных с выраженным иммунодефицитом, в частности при СПИДе.
   Вопрос о возможной роли макролидных антибиотиков в лечении туберкулеза пока остается открытым, хотя и появились на этот счет некоторые обнадеживающие данные. Установлено, что кларитримицин обладает синергизмом с изониазидом и рифампицином против M.tuberculosis.

Другие заболевания

   Макролиды широко и с высокой эффективностью используются при хламидийных конъюнктивитах у новорожденных и детей.
   Азитромицин и кларитромицин рассматриваются как альтернативные препараты для лечения болезни Лайма, возбудителем которой является Borrelia burgdorferi. В контролируемых исследованиях показано, что данные макролиды уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания и снижают частоту рецидивов.
   Макролиды используются для лечения различных одонтогенных инфекций (периодонтитов, периоститов и др.). Наиболее предпочтительным препаратом считается спирамицин, который накапливается в высоких концентрациях в слюне, проникает глубоко в десну и костную ткань.
   Кларитромицин применяется для эрадикации H. pylori у пациентов с язвенной болезнью (в сочетаниях с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

Профилактическое применение

   С профилактическими целями чаще используется эритромицин. Как уже у

From Wikipedia, the free encyclopedia

The Macrolides are a class of natural products that consist of a large macrocyclic lactone ring to which one or more deoxy sugars, usually cladinose and desosamine, may be attached. The lactone rings are usually 14-, 15-, or 16-membered. Macrolides belong to the polyketide class of natural products. Some macrolides have antibiotic or antifungal activity and are used as pharmaceutical drugs. Rapamycin is also a macrolide and was originally developed as an antifungal, but is now used as an immunosuppressant drug and is being investigated as a potential longevity therapeutic.^[1]

Macrolides are bacteriostatic in that they suppress or inhibit bacterial growth rather than killing bacteria completely.

Definition[edit]

In general, any macrocyclic lactone having greater than 8-membered rings are candidates for this class. The macrocycle may contain amino nitrogen, amide nitrogen (but should be differentiated from cyclopeptides), an oxazole ring, or a thiazole ring. Benzene rings are excluded, in order to differentiate from tannins. Also lactams instead of lactones (as in the ansamycin family) are excluded. Included are not only 12-16 membered macrocycles but also larger rings as in tacrolimus.^[2]

History[edit]

The first macrolide discovered was erythromycin, which was first used in 1952. Erythromycin was widely used as a substitute to penicillin in cases where patients were allergic to penicillin or had penicillin-resistant illnesses. Later macrolides developed, including azithromycin and clarithromycin, stemmed from chemically modifying erythromycin; these compounds were designed to be more easily absorbed and have fewer side-effects (erythromycin caused gastrointestinal side-effects in a significant proportion of users).^[3]

Uses[edit]

Antibiotic macrolides are used to treat infections caused by Gram-positive bacteria (e.g., Streptococcus pneumoniae) and limited Gram-negative bacteria (e.g., Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae), and some respiratory tract and soft-tissue infections.^[4] The antimicrobial spectrum of macrolides is slightly wider than that of penicillin, and, therefore, macrolides are a common substitute for patients with a penicillin allergy. Beta-hemolytic streptococci, pneumococci, staphylococci, and enterococci are usually susceptible to macrolides. Unlike penicillin, macrolides have been shown to be effective against Legionella pneumophila, mycoplasma, mycobacteria, some rickettsia, and chlamydia.

Macrolides are not to be used on nonruminant herbivores, such as horses and rabbits. They rapidly produce a reaction causing fatal digestive disturbance.^[5] It can be used in horses less than one year old, but care must be taken that other horses (such as a foal’s mare) do not come in contact with the macrolide treatment.

Macrolides can be administered in a variety of ways, including tablets, capsules, suspensions, injections and topically.^[6]

Mechanism of action[edit]

Antibacterial[edit]

Macrolides are protein synthesis inhibitors. The mechanism of action of macrolides is inhibition of bacterial protein biosynthesis, and they are thought to do this by preventing peptidyltransferase from adding the growing peptide attached to tRNA to the next amino acid^[7] (similarly to chloramphenicol^[8]) as well as inhibiting bacterial ribosomal translation.^[7] Another potential mechanism is premature dissociation of the peptidyl-tRNA from the ribosome.^[9]

Macrolide antibiotics do so by binding reversibly to the P site on the 50S subunit of the bacterial ribosome. This action is considered to be bacteriostatic. Macrolides are actively concentrated within leukocytes, and thus are transported into the site of infection.^[10]

Immunomodulation[edit]

Diffuse panbronchiolitis[edit]

The macrolide antibiotics erythromycin, clarithromycin, and roxithromycin have proven to be an effective long-term treatment for the idiopathic, Asian-prevalent lung disease diffuse panbronchiolitis (DPB).^[11][12] The successful results of macrolides in DPB stems from controlling symptoms through immunomodulation (adjusting the immune response),^[12] with the added benefit of low-dose requirements.^[11]

With macrolide therapy in DPB, great reduction in bronchiolar inflammation and damage is achieved through suppression of not only neutrophil granulocyte proliferation but also lymphocyte activity and obstructive secretions in airways.^[11] The antimicrobial and antibiotic effects of macrolides, however, are not believed to be involved in their beneficial effects toward treating DPB.^[13] This is evident, as the treatment dosage is much too low to fight infection, and in DPB cases with the occurrence of the macrolide-resistant bacterium Pseudomonas aeruginosa, macrolide therapy still produces substantial anti-inflammatory results.^[11]

Examples[edit]

Antibiotic macrolides[edit]

US FDA-approved :

• Azithromycin — unique; does not extensively inhibit CYP3A4
• Clarithromycin
• Dirithromycin — discontinued but was US FDA approved
• Erythromycin

Non-US FDA-approved:

• Carbomycin A
• Josamycin
• Kitasamycin
• Midecamycin/midecamycin acetate
• Oleandomycin
• Solithromycin
• Spiramycin — approved in the EU, and in other countries
• Troleandomycin — used in Italy and Turkey
• Tylosin/tylocine — used in animals
• Roxithromycin

Ketolides[edit]

Ketolides are a class of antibiotics that are structurally related to the macrolides. They are used to treat respiratory tract infections caused by macrolide-resistant bacteria. Ketolides are especially effective, as they have two ribosomal binding sites.

Ketolides include:

• Telithromycin — the first and only approved ketolide^[14]
• Cethromycin
• Solithromycin

Fluoroketolides[edit]

Fluoroketolides are a class of antibiotics that are structurally related to the ketolides. The fluoroketolides have three ribosomal interaction sites.

Fluoroketolides include:

• Solithromycin — the first and currently the only fluoroketolide (not yet approved)

Non-antibiotic macrolides[edit]

The drugs tacrolimus, pimecrolimus, and sirolimus, which are used as immunosuppressants or immunomodulators, are also macrolides. They have similar activity to ciclosporin.

Antifungal drugs[edit]

Polyene antimycotics, such as amphotericin B, nystatin etc., are a subgroup of macrolides.^[15] Cruentaren is another example of an antifungal macrolide.^[16]

Toxic macrolides[edit]

A variety of toxic macrolides produced by bacteria have been isolated and characterized, such as the mycolactones.

Resistance[edit]

The primary means of bacterial resistance to macrolides occurs by post-transcriptional methylation of the 23S bacterial ribosomal RNA. This acquired resistance can be either plasmid-mediated or chromosomal, i.e., through mutation, and results in cross-resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramins (an MLS-resistant phenotype).^[17]

Two other forms of acquired resistance include the production of drug-inactivating enzymes (esterases^[18][19] or kinases^[20]), as well as the production of active ATP-dependent efflux proteins that transport the drug outside of the cell.^[21]

Azithromycin has been used to treat strep throat (Group A streptococcal (GAS) infection caused by Streptococcus pyogenes) in penicillin-sensitive patients, however macrolide-resistant strains of GAS are not uncommon. Cephalosporin is another option for these patients.^{[citation needed]}

Side-effects[edit]

A 2008 British Medical Journal article highlights that the combination of some macrolides and statins (used for lowering cholesterol) is not advisable and can lead to debilitating myopathy.^[22] This is because some macrolides (clarithromycin and erythromycin, not azithromycin) are potent inhibitors of the cytochrome P450 system, particularly of CYP3A4. Macrolides, mainly erythromycin and clarithromycin, also have a class effect of QT prolongation, which can lead to torsades de pointes. Macrolides exhibit enterohepatic recycling; that is, the drug is absorbed in the gut and sent to the liver, only to be excreted into the duodenum in bile from the liver. This can lead to a buildup of the product in the system, thereby causing nausea. In infants the use of erythromycin has been associated with pyloric stenosis.^[23][24]

Some macrolides are also known to cause cholestasis, a condition where bile cannot flow from the liver to the duodenum.^[25] A new study found an association between erythromycin use during infancy and developing IHPS (Infantile hypertrophic pyloric stenosis) in infants.^[26] However, no significant association was found between macrolides use during pregnancy or breastfeeding.^[26]

A Cochrane review showed gastrointestinal symptoms to be the most frequent adverse event reported in literature.^[27]

Interactions[edit]

Macrolides should not be taken with colchicine as it may lead to colchicine toxicity. Symptoms of colchicine toxicity include gastrointestinal upset, fever, myalgia, pancytopenia, and organ failure.^[28]

References[edit]

Further reading[edit]

Макролидные антибиотики

Макролидные антибиотики: особенности

Макролидные антибактериальные препараты – это одна из наиболее безопасных групп антибиотиков. Они обладают бактериостатическим действием, то есть не убивают сами бактерии, а препятствуют их размножению. Организм человека, у которого нет тяжелых заболеваний, сам в состоянии стравиться с ними. Поэтому эти препараты оказывают относительно немного побочных эффектов. Макролидные антибиотики действуют преимущественно на стрептококки и стафилококки, но так же хорошо справляются с внутриклеточными паразитами, такими как хламидии, микоплазмы, легионеллы и др.

Первый препарат из этой группы, который был синтезирован в 1952 году, был назван эритромицин. Сейчас к нему нечувствительны многие бактерии, поэтому принимать его в виде таблеток внутрь нецелесообразно. Однако он оказывает хороший эффект при местном применении, например эритромициновая мазь.

К наиболее часто применяемым макролидным препаратам относятся:

• Кларитромицин (Фромилид, Кларомин, Кларобакт и др.)
• Азитромицин (Сумамед,Сумамецин, Зи-фактор, Азитромицин-Сандоз и др.)
• Джозамицин (Вильпрофен)
• Мидекамицин (Макропен, Миокамицин и др.)

Область применения и побочные действия

Макролидные антибиотики применяют для лечения бактериальных инфекций дыхательных путей, ЛОР органов, кожи и мягких тканей, почек и мочевыводящей системы, половой сферы. Проще говоря, показания для применения этих антибиотиков те, же, что и для антибактериальных препаратов группы пенициллинов. И поэтому их чаще всего используют у тех пациентов, которые по той или иной причине не могут лечиться последними (чаще всего из-за аллергических реакций). Макролиды гораздо реже вызывают непереносимость, чем другие антибиотики. Они не оказывают вредного действия на печень, почки, нервную систему, не вызывают фотосенсибилизацию. Однако, как и все антибактериальные средства, они могут влиять на микрофлору, вызывая различные диспепсические расстройства и кандидоз. Так же стоит отметить растущую в последнее время резистентность к антибиотикам этой группы в России. Это можно объяснить широким применением этих препаратов, так же в форме самолечения.

Применение макролидных антибиотиков при беременности и кормлении грудью

Важным моментом служит то, что препараты этой группы противопоказаны для применения у беременных и кормящих матерей. Исключение составляет азитромицин, его применение возможно, если риск для матери превышает возможный вред для плода. Но учитывая схожие показания для применения макролидов и пенициллинов, а последние разрешены в этой категории лиц, то лучше прибегнуть к лечению последними.

Антибиотик должен назначать только врач после обследования и постановки диагноза. Самолечение недопустимо. Перед первым применением препаратов внимательно ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению лекарств (вкладыш внутри упаковки). Если в процессе лечения вы заметите какие либо побочные явления, прекратите прием препаратов и немедленно обратитесь к вашему лечащему врачу.

Читайте далее

Опубликовано 20.08.2015 00:36, обновлено 11.06.2020 18:44

Использованные источники

Клиническая фармакология / Под ред. Кукеса В.Г. – 2006

Макролиды в лечении различных бактериальных инфекций / Амиров Наиль Багаувич, Визель Александр Андреевич // Вестник современной клинической медицины – 2012 – 5 (4)

Читайте также