Лекарства пустышки синоним

АННОТАЦИЯ

В обзоре рассматриваются проблемы неэффективности/эффективности лекарств с привлечением литературных и собственных наблюдений. Большое внимание уделено проблеме плацебо-эффекта. Приводятся сведения о вкладе плацебо-эффекта в конечный фармакотерапевтический эффект антиангинальных, антидепрессивных, противосудорожных препаратов, а также валокордина и корвалола. В качестве примеров выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы. Рассмотрена поучительная история создания ноотропного и транквилизирующего препарата фенибут, в основе которого лежит простая и замечательная идея структурного сходства с ГАМК. Кавинтон является не только средством для улучшения мозгового кровотока и метаболизма, но еще и обладает собственными противосудорожными свойствами, а также способностью усиливать действие традиционных противоэпилептических препаратов. При использовании иммуномодуляторов необходимо тщательно взвешивать показания к клиническому применению, поскольку «раскачка» иммунной системы не исключает в дальнейшем развития онкологической патологии. Рассматриваются проблемы и побочные реакции, возникающие при использовании пептидных препаратов и аминокислот. В частности, проблемы связанные с оценкой фармакокинетических параметров и проницаемостью через ГЭБ. Подчеркивается сложность проблемы и необходимость тщательного анализа всех доступных сведений о лекарственном препарате, прежде чем прикреплять к нему ярлык «неэффективности».

ABSTRACT

The review considers the problems of inefficiency / effectiveness of drugs with the involvement of literary and personal observations. Much attention is paid to the placebo effect. Data on the contribution of the placebo effect to the final pharmacotherapeutic effect of antianginal, antidepressant, anticonvulsants, as well as valocordin and corvalol are presented. Examples are Phenibutum, Cavinton, immunomodulators and nootropics drugs. An instructive story of the creation of a nootropic and tranquilizing drug, Phenibut, is based on a simple and remarkable idea of ​​structural similarity with GABA. Cavinton is not only a means to improve cerebral blood flow and metabolism, but also has its own anticonvulsant properties, as well as the ability to enhance the action of traditional antiepileptic drugs. When using immunomodulators, it is necessary to carefully weigh the indications for clinical use, since the «buildup» of the immune system does not exclude the development of oncological pathology in the future. The problems and side reactions that occur when using peptide drugs and amino acids are considered. In particular, the problems associated with the assessment of pharmacokinetic parameters and permeability through the BBB. It emphasizes the complexity of the problem and the need for a thorough analysis of all available information about the medicinal product, before attaching a label of «inefficiency» to it.

Ключевые слова: неэффективные лекарства, плацебо, фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы, ноотропы.

Keywords: ineffective drugs, placebo, phenibutum, cavinton, immunomodulators, nootropics.

Ко мне неоднократно обращались врачи с просьбой дать разъяснения по поводу «неэффективных» лекарств. Просмотрел информацию в Интернете. Впечатление удручающее. Список неэффективных лекарств составлен кем попало  и с весьма примитивным анализом. Этот список «кочует» из одной публикации в другую практически без изменений, но с тенденцией к нарастанию. Ссылки идут на PubMed и Cochrane Reviews, якобы как на самые надежные источники с позиций доказательной медицины. В свое время я пытался оценить некоторые противоэпилептические препараты, опираясь на Cochrane Reviews. И ничего не понял. У меня при лечении нескольких сотен больных с использованием терапевтического мониторинга получались совсем неплохие результаты [3,4], а Cochrane Reviews доказывали с помощью мета анализа, что пользы от терапевтического мониторинга нет никакой [23]. Вот и получается, что не всегда можно доверять  Cochrane Reviews.

Известный и авторитетный доктор Мясников на своем сайте приводит список лекарств с недоказанной эффективностью (111 наименований). Просто приводит и все. В общем, просмотр нескольких десятков сайтов ничего не прояснил. Доказательной базы с точки зрения профессионала никакой. Зато неэффективных лекарств – море разливанное.

Теперь о неэффективных лекарствах – пользы от них вроде нет. Но есть плацебо эффект, значит, польза есть? Сомневающимся и желающим поглубже ознакомиться с проблемой, могу порекомендовать монографию проф. Лапина Изяслава Петровича [8], одного из авторитетнейших психофармакологов СССР, России и не только^[1].

Процитирую некоторые фрагменты из книги: «меня, врача, нередко спрашивают про магов, колду­нов и их коллег: «Они действительно помогают?» Ожида­ют обычно отрицательного ответа. Удивляются ответу: «По­могают». Иногда добавляю: «И глоток воды помогает. И одно доброе слово помогает». Медикам отвечаю, добав­ляя: «И плацебо помогает. Еще как!».

Что такое «плацебо»? Происхождение слова относят к латинскому переводу Библии [22], где оно обозначало предмет или явление, которое нра­вится, приносит удовольствие (от латинского placeo — нравиться, быть довольным). В профессиональном жаргоне, действительно, «плацебо» и «пустышка» используются как синонимы. Все, что мы знаем о кажущихся чудеса­ми мощных плацебо-эффектах, восстает против называ­ния плацебо пустышкой. Одним из наиболее признанных опреде­лений «плацебо» является следующее [22]: «Плацебо — любой компонент лечения, который на­меренно используется ввиду его неспецифического, психо­логического или психофизиологического действия или ко­торый используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему, направленного неспецифическо­го влияния на больного, симптом или болезнь». Несколько примеров из книги [8].

Урежение и облегчение приступов стенокардии — один из «классических» примеров положительного пла­цебо-эффекта. Величина плацебо-эффекта коле­балась в значительных пределах, составляя в среднем 35-40%. В ряде случаев плацебо-эффект превосходил у тех же больных действие известных антиангинальных лекарств^[2].

Антидепрессивный плацебо-эффект колеблется от 30 до 40% случаев; у больных с более короткими и менее глубокими эпизодами он может достигать 50% и быть практически неотличимым от наиболее эффективных антидепрессантов [14]. В целом, улучшение наступает на фоне плацебо у примерно одной трети депрессивных больных, в процессе приема антидепрессантов у примерно двух третей^[3].

Цитата из книги [8]: «ко мне неоднократно обращались пожилые люди, иног­да в очень преклонном возрасте, бывшие сограждане, уже много лет живущие в США, Израиле, Германии, с просьбой прислать… валокордин и корвалол^[4], которые раньше «от­лично помогали». Не принималось во внимание, что «раньше» — это двадцать и больше лет тому назад, когда они были намного моложе и здоровее, и им помогали многие лекарства, даже сравнительно «легкие». Старания родных и местных медиков убедить, что сейчас можно применить современные лекарства, которые значительно эффективнее валокордина и корвалола, оказывались тщетными, тем бо­лее, что новейшие современные препараты действительно не помогали просившим эти два «проверенных и верных» лекарства. Не имели успеха и попытки заменить валокор­дин комбинациями его действующих начал — фенобарби­тала и этилбромизовалерианата — с добавлением мятного и хмелевого масел. Нужны были «старые» валокордин или корвалол. Когда же им доставляли «их» лекарства, они их принимали с большим удовольствием и надеждой на быс­трый успех. Оба лекарства продолжали помогать, как было много-много лет тому назад».

Уже к 1991 году накопилось 14 сообщений об оценке плацебо-эффекта у 204 больных эпилепсией в процессе двойного слепого контроля эффективности противосудорожных препаратов [15]. Обна­ружено, что плацебо-эффект составляет половину эффекта противосудорожных препаратов. У больных с большими припадками и кратковременной потерей сознания не обна­ружили различий в эффективности препаратов и плацебо^[5].

Для анализа из обширного списка «неэффективных» препаратов, мной выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы.

Фенибут

Это отечественный препарат ноотропного и транквилизи­рующего действия, в создании которого проф. Лапин принимал участие в начале 60-х годов. Фенибут структурно очень похож на гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Дальше цитирую из книги [8]: «идея о подражании ГАМК, медиатору торможе­ния, оставалась исключительно притягательной, тем бо­лее, что лавинообразно нарастал поток информации о роли ГАМК в функциях ЦНС. ГАМК не проникает в мозг^[6]. Надо исправить этот дефект. И мы поняли, что необходи­мо повысить проникновение ГАМК в мозг. Надо повы­сить ее растворимость в липидах (основной среде мозго­вой ткани). Был известен прием, как это сделать, и мы им воспользовались. Липидорастворимость повышается введением в молекулу фенильного кольца. Мы обрати­лись к химикам-синтетикам с кафедры органической химии, руководимой профессором В. В. Перекалиным, Педагогического института им. А. И. Герцена с просьбой предоставить нам какое-нибудь фенильное производное ГАМК, лучше, как мы ожидали, бета-фенильное произ­водное, то есть иметь фенильное кольцо в бета-положе­нии ГАМК. Так был получен фенибут (сначала назы­вался «фенигама») — препарат принципиально нового типа действия.

Рис. 1. Структура ГАМК и фенибута. logP – индикатор гидрофильности/липофильности. Чем он меньше или имеет отрицательные значения, тем более препарат гидрофилен и, соответственно, менее липофилен. Видно, что фенибут более липофилен в сравнение с ГАМК.

Препарат был впервые исследован фар­макологически в лаборатории психофармакологии, кли­нически — в отделениях Института им. В. М. Бехтере­ва. Здесь он получил путевку в жизнь. Фенибут проникает в мозг, и это проявляется его разнообразными центральными фармакологическими эффектами. Самым неожиданным в истории фенибута оказалось то, что он не оказывал противосудорожного действия на животных, несмотря на достижение основ­ной цели — проникновения в мозг. Но транквилизиру­ющее и ноотропное действие у него обнаружили. Про­стые, на первый взгляд, вопросы (подражание действию ГАМК, проникновение в мозг) превратились, как обыч­но бывает по мере расширения и углубления исследова­ний, в сложные проблемы: спектр психофармакологи­ческой активности, соотношение мозговых структур, вовлеченных в механизм действия, экстраполяция экс­периментальных данных на клинический уровень и мно­гие другие. Самый длинный путь проделал фенибут в космос, где стал од­ним из основных средств аптечки космонавтов благода­ря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноотропному действию».

Сомневающимся рекомендую почитать отзывы практикующих врачей, их в Интернете достаточно и почти все дают ему позитивную оценку. От себя добавлю, что препарат малотоксичен, возможно, из-за структурного сходства с ГАМК – естественного тормозного медиатора в мозгу человека и потому вреда организму практически не наносит.

Кавинтон

Он тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Поскольку я посвятил этому препарату несколько лет и, как мне кажется не зря, позволю дать некоторые пояснения. В экспериментах препарат оказывал противосудорожное действие, причем, мы использовали стандартные модели общепризнанные в мировой научной практике. Препарат эффективно защищал крыс от электрошоковых судорог, а в комбинации с традиционными антиконвульсантами кавинтон заметно усиливал их противосудорожное действие. Наиболее эффективными оказались его комбинации с фенобарбиталом и карбамазепином [7]. Основой противосудорожного эффекта кавинтона является его вмешательство в нейромедиаторный обмен. Острое (т.е. однократное) введение кавинтона вызывало достоверное повышение уровня норадреналина, серотонина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты и ГАМК в мозгу крыс, тогда как концентрация дофамина не изменялась. При хроническом (т.е. многократном) введении эти тенденции сохранялись, за исключением серотонина, уровень которого снижался до исходных значений, уровень же его основного метаболита – 5-гидроксииндолуксусной кислоты – оставался повышенным.

В клинических испытаниях кавинтон (0.5-1 мг/кг) в качестве средства add-on-терапии к базовым противоэпилептическим препаратам, улучшал состояние у 38% пациентов. Надо отметить, что «противосудорожные» дозы заметно выше суточных, рекомендованных для лечения сосудистых церебральных заболеваний – 15-20 мг/сутки (для человека весом 70 кг, это 0.2-0.3 мг/кг). В тот период, а это было 25-30 лет назад, мы не имели возможности оценить фармакокинетику кавинтона, но в экспериментах мы выяснили, что помимо собственного защитного действия от судорог, кавинтон способен увеличивать концентрацию фенобарбитала в мозговой ткани примерно на 20% (экспериментальные данные) [6].        

Несомненным достоинством кавинтона является его высокий терапевтический индекс и соответственно редкое развитие побочных эффектов, которые мы зарегистрировали у 2.8% больных. Один из наших пациентов, желая поскорее вылечиться от эпилепсии, принял за день 50 таблеток (250 мг) и на следующий день еще столько же. После чего пришел к нам попросить еще таблеток. Нашему изумлению не было предела, поскольку никаких побочных реакций у него не было. Этот факт обнадежил нас перед испытаниями кавинтона на новорожденных, перенесших внутричерепную мозговую травму. Потому разовая доза при в/в введении составила 1 мг/кг, а суточная 8-10 мг/кг. Оценивали как ближайшие, так отдаленные последствия включения кавинтона в схемы традиционной терапии. Особенно показательны результаты обследования детей через 1 год, когда был отмечен отчетливый превентивный эффект кавинтона в отношении судорожного синдрома. Если в контрольной группе он имелся у 4 (44%) детей, а судорожная готовность у 3 (33%), то в основной группе судорожного синдрома не было ни в одном случае, а судорожная готовность отмечена только у 1 (5%) ребенка [5]. Эти данные вошли в несколько изданий известного справочника Машковского «Лекарственные средства».

Что касается публикаций по кавинтону в PubMed, то их насчитывается 722 (наши там тоже есть) и отнюдь не все они малозначащие, как уверяют некоторые писатели из Интернета. Недавно выпустили кавинтон форте в таблетках по 10 мг. На мой взгляд, и этого мало, можно было бы по 20 или 25 мг и в такой же дозировке инъекционные формы.

Это я написал то, в чем более или менее разбираюсь, т.е. в нейрофармакологии и в чем принимал личное участие. Дальше выскажу субъективное мнение о некоторых других лекарственных препаратах.

Иммуномодуляторы

Гуморальный иммунитет реализуется с помощью В-лимфоцитов. Клеточный иммунитет реализуется с помощью фагоцитов и Т-лимфоцитов. Гуморальный ответствен за уничтожение бактерий. Клеточный иммунитет оказывает противовирусное, противогрибковое, противоопухолевое действие, надежно защищает организм от проникновения паразитов. Именно клеточный иммунитет принимает активное участие в отторжении разных чужеродных тканей, также в разных видах аллергических реакций.

Если иммунитет активировать (вакцинами, инфекционной болезнью), то за фазой стимуляции следует гораздо более продолжительная фаза угнетения. Опасность в том, что такая периодическая «раскачка» иммунной системы имеет непредсказуемые последствия, особенно по риску развития онкологии и, особенно, в отдаленном периоде. Через много лет, когда о вмешательстве в иммунитет (фармакологические препараты, вакцинация) все давно забыли, не исключается развитие злокачественных опухолей (я неспроста выделил противоопухолевое действие жирным курсивом). Изучение отдаленных последствий фармакологического вмешательства в иммунную систему практически никто не исследовал и справедливости ради надо сказать, что это является необычайно трудной задачей. В соответствии со здравым смыслом, «раскачка» иммунной системы в первую очередь может осложниться заболеваниями крови, например, лейкозами, поскольку кровь это самая активная и постоянно обновляемая ткань и потому самая уязвимая. Потому я с большой осторожностью отношусь к фармакологической интервенции в иммунную систему.

К настоящему времени создано достаточно много препаратов (иммуносупрессоры) и вакцин для лечения онкологических больных, но однозначных и убедительных результатов пока немного. Хотя направление, несомненно, перспективное.

Пожалуй, нигде в мире нет такого разнообразия препаратов, вмешивающихся в иммунную систему – активаторы, модуляторы, супрессоры – несколько десятков наименований. Зачем такое разнообразие – непонятно. Если уж есть желание подкорректировать иммунитет, то вполне достаточно было бы 2-3 наименований, но действительно эффективных. К тому же оценить состояние иммунной системы по лабораторным показателям задача непростая (трактовка результатов сложна и неоднозначна, особенно когда оценивается много показателей). По клиническим признакам тоже не всегда удачно получается, поскольку сильно влияет субъективный фактор.

Уверяют, что тималин^[7] и эпиталамин^[8]  улучшают показатели сердечнососудистой, эндокринной иммунной и нервной систем, гемостаза и метаболизма [11]. В экспериментах эти и другие пептиды увеличивали продолжительность жизни мышей на 30-40%, а у людей комбинация тималина и эпиталамина снижала уровень смертности в 4,1 раза по сравнению с контролем [11]. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что тималин и эпиталамин являются высокоэффективными геропротекторами и, несомненно, должны использоваться в медицинской и социальной практике в качестве средств сохранения здоровья и профилактики возрастной патологии у лиц старше 60 лет для увеличения активного периода жизни. Результаты, конечно, интересные, но неплохо бы подтвердить эти результаты многоцентровыми независимыми исследованиями. И уточнить вклад плацебо-эффекта.

Указанные препараты лишены побочных эффектов, как уверяют заинтересованные исследователи, но любой фармаколог знает, что не существует лекарств, полностью лишенных побочных эффектов. Мы наблюдали развитие судорожных синдромов у 8 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, получавших кортексин^[9] и эпиталамин. Причем, именно в связи с приемом этих препаратов, поскольку судороги развивались через 1-2 дня после начала терапии. Хотя заинтересованные авторы уверяют, что он обладает противосудорожным действием [12]. И в PubMed обнаружилось 3 публикации (cortexin and seizures) из России об эффективности кортексина при эпилепсии (одна экспериментальная и две клинические). Информации о проникновении кортексина и эпиталамина через ГЭБ найти не удалось.

Еще страшнее ситуация с прививками АКДС. В период с 1988 по 1998 мы наблюдали 15 детей в возрасте до 1 года в Областной Детской Клинической Больнице г. Читы. У них развились судороги, у некоторых неоднократные, в тот же или на следующий день после вакцинации. Впоследствии у 4 из 15 детей развилась настоящая эпилепсия, требующая постоянного лечения. В литературе также описаны случаи возникновения инфантильного спазма после противокоревой прививки вакциной, содержащей целые микробные клетки [20].

У меня накопилось много вопросов по пептидным препаратам: а как определяли эффективную дозу? Какие у них фармакокинетические параметры? Например, даже в учебнике биохимии под редакцией Северина приводятся данные о t_1/2  некоторых пептидов (АКТГ, инсулин и пр.). Так вот, период полувыведения в пределах 3 – 25 мин. А дальше что? Организм свободен от пептидов или куда они деваются вообще? Проходят ли через ГЭБ, кто-нибудь это исследовал и есть ли принципиальная возможность такого анализа? Как устанавливались интервалы между введениями при курсовом применении, если они должны быть сопоставимы с величиной t_1/2. Тогда получается, что их надо чуть ли непрерывно лить в организм? Потому есть определенные сомнения в ноотропных свойствах кортексина и не только. Буду благодарен, если кто-нибудь доброжелательно прояснит ситуацию.

Ноотропы

Ноотропил (пирацетам) структурно сходен с ГАМК, проходит через ГЭБ.

Хотя как проходит? Он еще более полярен, чем ГАМК (logP:-1.73)! Однако с учетом приличных дозировок – 1200-4800 мг в сутки – не исключено попадание части препарата в мозг. Другой препарат – дипептид ноопепт (N-phenylacetyl-L-prolyglycine ethyl ester, logP: 0.54) принимают в дозах 10-30 мг, а t_1/2 его 30-60 мин. Т.е. его эффективная доза примерно в 1000 раз меньше в сравнение с пирацетамом [9].

Глицин или аминоуксусная кислота (logP: -1.39) через ГЭБ не проходит. Возможно, частичное проникновение при использовании больших доз сублингвально, например, при лечении ишемического инсульта [16]. Лечение глицином 1-2 г/день сопровождалось тенденцией к снижению смертности в течение 30 дней, т.е. благоприятный клинический эффект минимален. Возможно, из-за недостаточной дозы. При лечении шизофрении глицин применяли в дозах 0.4-0.8 г/кг/сутки или примерно 30-60 г/сутки. Только в этом случае уменьшалась негативная симптоматика. Критический уровень глицина в плазме необходимый для достижения терапевтического эффекта составил 600-1000 mM, что значительно выше нормальной концентрации в 200 mM [18]. Улучшить биодоступность глицина в мозг, можно путем создания его менее полярных производных. Например, N,N-дибензилглицин (logP: 2.97), хорошо проходит через ГЭБ, оказывает противосудорожное действие и проявляет защитный эффект при токсическом стрессе [1]. Здесь использован тот же подход, что и при создании фенибута – получение более липофильных (менее полярных) веществ. Утверждение, что глицин эффективен в качестве вспомогательного лекарственного средства при наличии эпилептических приступов у больного, не имеет серьезных доказательств.

Пиритинол (энцефабол). По структуре пиритинол отличается от ноотропных препаратов ГАМКергической природы. Он может рассматриваться как удвоенная молекула пиридоксина, содержащая дисульфидный «мостик» (-S-S-). Но в отличие от витамина В6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) обладающего противосудорожным действием, например, при пиридоксин-зависимой эпилепсии [13], среди противопоказаний к использованию пиритинола значатся склонность к судорогам и эпилепсия.

Церебролизин – интересно само название, которое дословно можно перевести как «растворяющий мозг». Его получают ферментативным гидролизом белка мозга животных. Он состоит из аминокислот (85%) и низкомолекулярных пептидов (15%). Препарат регулирует энергообмен, синтез белка в мозге и потребление кислорода, защищает нейроны от ишемических и нейротоксических повреждений [2]. Основное показание к применению – энцефалопатии различного генеза [10]. В общем, сильно похож на тималин, кортексин, эпиталамин и другие пептиды. Основной компонент церебролизина – аминокислоты, среди которых одно из доминирующих мест занимают возбуждающие – глутамат и аспартат, судорожное действие которых в доказательствах не нуждается. Наши собственные наблюдения за 13 детьми с grand mal, свидетельствуют о том, что дополнительное назначение им церебролизина, даже в условиях оптимально подобранной фармакотерапии противосудорожными препаратами, привело к учащению припадков у 11 из них. Известно, что защитная функция ГЭБ менее развита к моменту рождения и в раннем возрасте. Возможно, это и было причиной возникших осложнений, даже с учетом плохой проницаемости возбуждающих нейроаминокислот: в мозгу концентрация всех аминокислот составляет 5-10% от их уровня в плазме, за исключением глутамата – его концентрация в мозгу составляет около 80%  от его уровня в плазме [17].

Мне вообще непонятно, зачем такое разнообразие ноотропов, тем более, что нет никаких доказательств что они улучшают память или повышают IQ. Вот что пишет по этому поводу ИП Лапин (цитата из книги [8]): «в самом деле, какие этапы исследования проходит психотропный препарат? Сначала на лабораторных жи­вотных. Здоровых (!) животных. Потом, после требуемых законом оценок безопасности препарата на животных, он получает разрешение Фармкомитета (в США — Food and Drug Administration — FDA) на клиническое испытание. На больных (!) людях. Такой скачок — от здоровых жи­вотных к больным людям. Выпадают, по крайней мере, два звена: больные животные и здоровые люди. Трудно на здоровых лабораторных животных предсказать дей­ствие нового препарата на больного человека. Так что преклиническая психофармакология априорно имеет принципиальные ограничения. Больные животные? Модели болезней? Если многие заболевания удается со значительными ограничениями моделировать на животных (авитаминозы, инфекцион­ные, воспалительные, наследственные, эндокринные, онкологические, травмы и др.), то психические забо­левания, «душевные болезни», то есть болезни души, как они долгое время назывались, удовлетворительно смоделировать на лабораторных животных вряд ли воз­можно».      

Таким образом, экспериментальных моделей, с помощью которых можно тестировать потенциальные ноотропы, не существует. Да и зачем, если природа уже давно создала самые эффективные ноотропы внутри нас – тиреоидные гормоны. Больше века назад старые профессора с успехом использовали экстракты щитовидной железы животных и сохраняли активность и память до самых преклонных лет.

Приклеить ярлык «неэффективный препарат» особого труда не составляет, особенно когда фармакологические эффекты размытые и нечеткие. И точно также его можно причислить к «эффективным» и доказать с помощью хитрых биохимических манипуляций в эксперименте (на здоровых животных) и в клинике (на больных людях). Проще когда эффекты однозначны. Например, противосудорожные препараты (есть судороги – нет судорог), антиаритмические (есть аритмия – нет аритмии), бронхолитики (есть бронхоспазм – нет бронхоспазма) и т.п.

О БАДах даже говорить не хочется, поскольку они лекарствами не являются, хотя ими завалены все аптеки. И число их нарастает.

Кстати, нарастает количество не только БАДов. Зачем, нам например, несколько десятков b-адреноблокаторов, которые отличаются друг от друга в основном по цене и минимально по клинической эффективности. Или новые малоэффективные противосудорожные препараты, которые в отличие от традиционных, неэффективны в качестве средств монотерапии. Или антидепрессанты, довольно токсичные препараты с массой побочных эффектов и малопонятным механизмом действия. Примеры можно продолжать до бесконечности, а между тем, вполне достаточно иметь 4-6 препаратов из перечисленных групп и всем будет хорошо (кроме фармацевтов). Ну а какие препараты назначать, а от каких воздержаться, думающий доктор решит сам. И грамотный пациент тоже.

Список литературы: 

1. Введенский В.Ю., Нефедова Т.В., Дерягина Э.Н., Малышев В.В., Ощепкова О.М., Корытов Л.И., Носкова Л.К., Пивоваров Ю.И. N,N-дибензилглицин и его производные, обладающие способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Патент РФ, номер 2086238, 1997 г.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Никонов А.А., Лиманова О.А. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот// Трудный пациент. – 2010. – № 4. – С. 25-31.

3. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина// Неврологический вестник. – 2004. – № 3-4. – С. 40-42.

4. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ// Неврологический вестник. – 2004. – №  1-2. – С. 40-42.

5. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Суханова О.Н., Лаврищева Т.Г., Петров А.П. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей, перенесших родовую травму// Ж. невропатол. и психиатрии. – 1991. – № 8. – С. 21-22.

6. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Темникова И.В., Федотова А.А. Кавинтон в терапии и профилактике эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. – 2001. – № 11. – С. 59-61.

7. Дутов А.А., Карпов В.Н., Толпышев Б.А., Гладун В.Н. Фармакологический анализ противосудорожного действия кавинтона// Фармакол. и токсикол. –  1987. – № 1. С. – 17-20.

8. Лапин И.П. Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины». – СПб.: Издательство «Лань», 2000. – 224 с.

9. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт// Экспериментальная и Клиническая Фармакология. – 2002. – №5. – С. 66-72.

10. Петрухин А.С., Пылаева О.А. Перспективы применения препарата церебролизин в неврологии и его место в клинической практике детского невролога// Русский журнал детской неврологии. – 2012. – № 3. – С. 27-40. 

11. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Геропротекторная эффективность тималина и эпиталамина// Успехи геронтол. – 2002. – № 10. – С. 74-84.

12. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы – Новый класс геропротекторов. Сообщение 2. Результаты клинических исследований// Успехи геронтол. – 2013. – № 1. – С. 20-37.

13. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responses seizures// Developmental Medicine & Child Neurology. – 2001. Vol. 43. – P. 416–420. 

14. Brown W. Predictors of placebo response in depression// Psychopharmacol. Bull. – 1988. Vol. 24. – P. 14-17.

15. Drory V.E., Korczyn A.D. Apparent placebo effect in epilepsy// New Trends Clin Psychopharmacol. – 1991. Vol. 5. – P. 49-56. 

16. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A., Raevskiy K.S., Alekseev A.A., Bashkatova V.G., Kovalenko A.V., Kudrin V.S., Yakovleva E.V. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke// Cerebrovasc Dis. – 2000. Vol. 10. – P. 49-60.

17. Hawkins R.A., O’Kane R.L., Simpson I.A. and Vina J.R. Structure of the Blood–Brain Barrier and Its Role in the Transport of Amino Acids// J. Nutr. – 2006. – Vol. 136. – P. 218–226.

18. Javitt Daniel C. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions// International Review of Neurobiology. – 2007. Vol. 78. – p. 69-108. 

19. LaRoche S.M. and Helmers S.L. The New Antiepileptic Drugs. Scientific Review// JAMA. – 2004. Vol. 291. – P. 605-614. 

20. Miller C.L. Convulsions after meales vaccination (letter)// Lancet. – 1983. Vol. 8343. –  P. 215.

21. Mula M. Investigational new drugs for focal epilepsy// Expert Opin Investig Drugs. – 2016. Vol. 25. – P. 1-5.

22. Shapiro A. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N. Y.: Academic Press. – 1978. 

23. Tomson T., Dahl M.L. and Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy// Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol. 24(1). 

---

[1] Из личного общения с Изяславом Петровичем могу утверждать, что это человек исключительной честности, порядочности и доброты. К сожалению, в 2012 году Изяслав Петрович ушел из жизни.

[2] Безвредный и безопасный валидол тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Однако, он способен достаточно эффективно купировать приступы стенокардии. Механизм действия: содержащийся в Валидоле ментол при сублингвальном приеме раздражает холодовые рецепторы, вызывающие рефлекторное расширение коронарных сосудов. Кроме того, валидол не вызывает такого побочного эффекта как головная боль, характерного для нитратов и потому пациенты нередко предпочитают валидол нитроглицерину.

[3] На протяжении всех 30 лет с мо­мента введения в практику первого классического анти­депрессанта имипрамина, остается загадкой, почему первые признаки ос­лабления депрессии появляются не раньше 10-14-го дня от начала лечения. Механизм явления до сих пор неизвестен.

[4] Их тоже включили в список неэффективных лекарств

[5] Новые противоэпилептические препараты, внедренные в период с 1993 по 2000 год, не имеют никаких преимуществ перед традиционными (дифенин, карбамазепин, вальпроат) и в основном применяются как дополнение (add-on) к базовой терапии традиционными препаратами. Частота судорог под их влиянием уменьшается на 30-50%. О полном прекращении приступов речи не идет. Также как о частоте встречаемости фармакорезистентных форм заболевания, которая составляла 20-25% и с внедрением новых препаратов ничего не изменилось [19,21].  

[6] Как и большинство аминокислот, включая простейшую аминоуксусную, т.е. глицин

[7] Препарат вилочковой железы

[8] Эпиталамин — препарат полипептидной природы, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области мозга животных

[9] Кортексин — препарат полипептидной природы, выделенный из коры головного мозга животных

Без этого явления сложно представить себе медицину и фармакологию. Оно играет важнейшую роль в клинических исследованиях и используется во врачебной практике. Тем не менее современная наука открывает все новые грани эффекта плацебо, заставляя нас по-новому взглянуть на его место в лечении пациентов.

С чего все началось

Человеком,  приковавшим интерес всего медицинского сообщества к феномену плацебо, стал американский анестезиолог и специалист по медицинской этике Генри Бичер. Именно с его статьи «Всесильное плацебо», опубликованной в 1955 году, и началось масштабное шествие «пустышек» по планете.

Постепенно на плацебо стали списывать все необъяснимые явления, обнаруживавшиеся в КИ. Мало того, «пустышками» стали активно лечить.  По данным опроса, проведенного департаментом биоэтики Национальных институтов здоровья США, 5% врачей-терапевтов признались, что назначают своим пациентам чистое плацебо: 3% приходится на таблетки с глюкозой, 2% – на солевые таблетки. Среди применяющих плацебо врачей 68%  дают своим пациентам объяснения типа «я дам вам таблеточку, которую обычно не назначают при вашем заболевании, но она вам точно поможет». 18% не церемонятся и называют его лекарством. 9% – «лекарством без известных при вашем заболевании эффектов». И только 5% называют плацебо настоящим именем.

Профессор И. Лапин, НИПНИ им. В.М. Бехтерева: «Из 100 человек, принявших плацебо, 30–35 скажут, что им стало в чем-то лучше».

Дальше – больше: выяснилось, что улучшать состояние больного могут и любые другие «обманные» процедуры: от инъекций, вводящих в организм простой физраствор, до хирургических операций по принципу «разрезали, посмотрели, зашили». Таким же действием обладают и чисто диагностические манипуляции вроде простого измерения температуры. Есть даже исторический анекдот: пациент, умиравший от непонятной болезни, пошел на поправку после того, как знаменитый терапевт, остановившись на мгновение у его койки, бодро произнес вслух: «exitus letalis» (летальный исход).

При этом исследований собственно эффекта плацебо было очень мало. Но когда за феномен взялись всерьез, выяснилось много интересных вещей, позволивших взглянуть на проблему под другим углом.

Изначально под термином «плацебо» понимали разницу, наблюдаемую в КИ между эффектом от лечения настоящим препаратом и эффектом от приема «обманки»:

Первое письменное упоминание плацебо в медицинском контексте относится к XVIII веку:   в одном из трудов 1785 года плацебо описано как «обычный метод лечения», а в Quincy’s Lexicon-Medicum (1811) содержится первое определение: «эпитет, применяемый к любому лечению, которое направлено больше к угоде пациента, нежели к его пользе».

Свежий взгляд

Вестниками смены концепции стали исследователи Кинли и Кине, предположившие в публикации 1997 года, что сила эффекта плацебо слишком переоценена, а то, что зачастую принимается за него, на самом деле объясняется другими, очень разношерстными факторами.

В первую очередь это касается так называемого «естественного выздоровления». Быть здоровым – норма, болеть – не норма. Любая сложная си стема стремится к устойчивому равновесию (это называется «регрессом – к среднему»), человеческий организм– не исключение. Еще один вариант – саморазрешение, то есть внезапное, но пока что необъяснимое исчезновение клинической и лабораторной картины заболевания.  Оно может наблюдаться при полном отсутствии лечения и при системных заболеваниях, таких как саркоидоз, и даже при онкологической патологии (случаи так называемого «чудесного исцеления»).

Однако есть и другая большая группа факторов, влияющих на ход и результаты КИ. Прежде всего – это методологические ошибки, то есть различные нарушения требований стандарта добросовестной клинической практики (GCP). Например, неправильный выбор статистической модели для оценки наблюдаемого в КИ явления. Этим больше всех грешат психологи – по данным анализа более чем 1000 работ по этой специальности, ошибки, существенно искажающие или даже разворачивающие на 180 градусов результаты КИ, встречаются в 46% случаев.

Вторая составляющая этой группы – когнитивные искажения и социально-психологические эффекты. Например, широко распространенная «ошибка выжившего», когда, образно говоря, учитываются только те пловцы, которых дельфины толкали к берегу, а вот те, кого выталкивали в открытое море, игнорируются, хотя их может быть ничуть не меньше. Хорошо известен Хоторнский эффект: если участники клинического исследования осведомлены об их причастности к КИ, это уже искажает данные; самое сильное повышение эффективности лечения при этом наблюдается в контрольной группе – не все исследуемые ЛС могут превзойти столь замечательные результаты. А еще есть парадокс Симпсона, а еще эффекты Форера и Барнума, а еще феномен Роджерса… И все они могут влиять на исход КИ.

Схема слегка усложняется, при этом «естественное выздоровление» отбирает вклад в лечение как у ЛС, так и у плацебо:

Учет и контроль

Так что же, отказаться от плацебо? Ни в коем случае. Даже самые радикально настроенные скептики признают существование этого эффекта и подчеркивают, что его можно и нужно учитывать при проведении КИ. Плацебо-контроль был, есть и будет необходимым условием для определения эффективности новых ЛС и методик. Другое дело, что нужно учитывать множество обнаружившихся нюансов, чтобы результаты исследований были корректными.

В результате схема снова усложняется, а плацебо теряет еще почти половину влияния на исход лечения:

Если убрать ошибки, останется самый настоящий, чистый эффект плацебо, а вот наличие искажений превращает его в «кажущееся плацебо». То самое, которым пользовался Бичер и ссылавшиеся на него авторы.

Во-первых, цвет, вкус, форма экспериментального препарата и «пустышки» должны быть абсолютно одинаковыми. Лучше, если все они будут нейтральными. Широкую известность получило исследование успокоительного средства в Италии: тестируемая таблетка была голубой, плацебо сделали таким же. В результате на женщин препарат действовал отлично, а на мужчин оказывал прямо противоположное действие – возбуждал. После долгих терзаний причина была найдена: в это же время шел чемпионат мира по футболу, а итальянская сборная играла в голубой форме.

Во-вторых, окружающая обстановка. При компановке экспериментальных и контрольной групп придется учитывать и личностные установки участников, их веру и  отношения с медицинским персоналом. Например, люди, верящие в «порчу кармы»,  показывают достоверно худшие результаты, чем позитивно настроенные участники КИ.

В зависимости от того, какой школы латинского языка придерживается специалист, термин «placebo» можно прочитать и как «плацебо», и как «пляцебо», и даже как «плякибо». Точное звучание этого слова, впрочем, как и всех остальных в латыни, неизвестно.

Необходимо принимать во внимание и другие факторы в контексте конкретного исследования. Чем тщательнее будет проведен отбор пациентов, чем более прозрачным будет дизайн КИ, чем более четко будут сформулированы критерии для показателей, тем более корректными в итоге окажутся результаты.

А вот применение «пустышек» для лечения – вопрос, требующий дальнейшего изучения хотя бы потому, что он плохо вписывается в концепцию информированного согласия. С другой стороны, если подходить к понятию «эффект плацебо» с современной точки зрения, как к терапевтическому контексту данного конкретного пациента, а не как к таблетке без начинки, могут открыться очень интересные, но пока что плохо изученные перспективы.

Трудности перевода

У термина «плацебо» очень интересная судьба. Споры о нем не утихают среди лингвистов и историков. Наиболее распространенная версия – переводческая ошибка. Причем сделанная при переводе не чего-нибудь, а Библии. По крайней мере так считает доктор Бенджамин Джейкобс, чья заметка была опубликована в Journal of the Royal Society of Medicine. 

В частности, когда блаженный Иероним (Иероним Стридонский, 342–420 гг.) переводил Библию на латынь, он тоже в основном пользовался переводом с древнееврейского на древнегреческий, знаменитой Септуагинтой, или «переводом семидесяти двух старцев». Так в псалме 116:9 появилась фраза «Placebo Domino in regione vivorum» («Благоугожду пред Господом во стране живых» – в церковнославянском переводе).

Исследователи считают, что эта фраза – прямой перевод с древнегреческого, без учета разночтений в древнееврейском оригинале. И разночтение это касалось именно того слова, которое Иероним перевел глаголом placebo. По смыслу и контексту фраза должна была звучать как «я последую», в буквальном смысле – как бы ступая след в след. Во второй и третьей редакциях латинского текста Библии фраза звучала уже иначе. Однако церковь признала каноническим только первый перевод псалма, и ошибочный глагол закрепился.

С этого псалма начиналась заупокойная служба, фраза часто повторялась рефреном. Кроме того, нищие и попрошайки, завидев похоронную процессию, часто начинали петь именно его, надеясь, что им перепадет что-нибудь от щедрот родственников усопшего. Так появилось выражение «петь плацебо», то есть попрошайничать, пытаться заработать на чужом горе. Чуть позже «плацебо» стало синонимом лицемерия и лести. И лишь значительно позднее термин стал употребляться в медицине в значении «угождать». То есть плацебо назначается как бы в угоду пациенту, для его ублажения, а не в целях лечения.

Алексей Водовозов

Журнал «Российские аптеки» №9-10, 2016

Плацебо — это все, что предлагается больному под видом лечения, но по факту не обладающее таким действием. Это может быть таблетка, инъекция или физиотерапевтическое действие. Общее для всех плацебо — они не содержат активного вещества, способного облегчить симптомы или остановить болезнь. При этом больной может почувствовать улучшение.

Примером может служить снижение выраженности мигрени в результате приема таблеток, содержащих только глюкозу. Ноцебо вызывает обратный эффект. 

Что такое плацебо и эффект плацебо

Эффект плацебо был известен медицине сотни лет. Уже в средние века было принято придерживаться принципа: «в присутствии больного используйте только латынь», так как было замечено, что чем больше больной знал о своем самочувствии, тем сильнее симптомы он испытывал.

Интерес к плацебо в 1945 году привлекла научная статья, посвященная этому явлению. С годами появились различные определения этого эффекта, что привело к информационному хаосу. В настоящее время в Европе наиболее правильным считается определение уч.  Шапиро. 

Плацебо — это компонент терапии, намеренно использованный для достижения психологического или психофизиологического эффекта без ведома пациента. Этот компонент не имеет специфической активности в используемых условиях. Не имеет значения, является ли используемое плацебо фармакологически активным или нет.

Эффект плацебо — это неспецифический, психологический и психофизиологический результат, являющийся производным от применения плацебо. Этот эффект может быть положительным или отрицательным.

Роль плацебо в экспериментальных исследованиях

Плацебо — процедура или вещество, используемое в экспериментальных исследованиях в сравнительных целях. Компонент может вызывать или не вызывать эффект плацебо.

Ученые используют плацебо, чтобы понять, какое влияние новый препарат или метод может оказать на конкретное состояние. Например, некоторым больным в исследовании дают новый препарат для снижения уровня плохого холестерина. Другим дают плацебо. Никто из участников не знает, что именно им дали. Затем сравниваются эффекты препарата и плацебо. Таким образом определяется эффективность нового препарата и наличие побочных эффектов.

Что такое ноцебо?

Введение вещества, безразличного организму, вместе с соответствующим внушением также может вызвать эффект ноцебо, являющийся противоположностью эффекта плацебо. Он заключается в ухудшении симптомов или ухудшении функционирования больного.

Эффект ноцебо был описан в результатах исследования, опубликованных в 2017 году в журнале Science. Участникам наносили на кожу два крема, один выглядел дороже, другой — дешевле. Затем им сообщили, что препарат может вызвать повышение чувствительности к боли. На самом деле оба крема были нейтральными.

У всех участников была болезненность кожи в месте нанесения крема, но она была сильнее в случае использования «более дорогого» препарата. Восприятие боли было подтверждено МРТ головного мозга. Такие негативные эффекты от приема плацебо не редкость, но частота их возникновения сильно варьирует:

• в 19% случаев ноцебо проявляется, когда испытуемый спонтанно упоминает о типе ощущаемых симптомов и их тяжести;
• до 71%, когда специалист перечисляет отдельные симптомы и просит пациента подтвердить или опровергнуть их возникновение.

Механизм действия плацебо и ноцебо

Существует не менее десятка моделей, объясняющих механизм действия плацебо и эффекта ноцебо. Одна из ведущих — теория ожиданий реакции Ирвинга Кирша. Согласно ей, на эффективность плацебо влияет предсказание собственных реакций, происходящих без участия воли. Другими словами плацебо работает, потому что пациент ожидает этого, и организм, запуская физико-химические и гормональные реакции, подстраивается под эти ожидания. 

Предполагается, что существует связь между силой ожидания результатов, и их достижением. Чем сильнее надежда, тем выше вероятность положительных эффектов. Эффект повышается при доверии пациента врачу. Это же верно и для негативных эффектов. При ожидании побочных эффектов, например, головных болей, тошноты или сонливости, есть вероятность того, что эти реакции проявятся.

В зависимости от того, на каком эффекте фокусируется врач, например, указывает на возможные побочные эффекты или акцентирует внимание на пользе «лечения», состояние пациента ухудшается или наблюдается улучшение. 

На ожидания пациента в отношении лечения влияют многие факторы, например:

• Форма введения. Инертное вещество, вводимое в виде инъекции, оказывает более сильное действие, чем таблетка;
• Информация об эффективности препарата. Когда она оценивается примерно в 50% или почти в 100%, эффект плацебо не возникает. Наилучшие шансы получают после информирования пациента о том, что препарат эффективен примерно в 75% случаев; 
• Латинское название препарата;
• Информация о высокой цене и низкой доступности «лекарственного» препарата.

Некоторые источники указывают, что на возникновение эффекта плацебо также влияют биологические факторы — уровни кортизола и эндорфинов, уровни нейротрансмиттеров (в основном дофамина), а также действие опиоидной и эндоканнабиноидной систем. Однако эти теории, а также предположения о генетической восприимчивости к эффекту плацебо и ноцебо необходимо подтвердить последующими исследованиями.

Исследования показали, что плацебо может дать хороший эффект при следующих состояниях:

• депрессия;
• боли;
• бессонница;
• синдром раздраженного кишечника;
• симптомы менопаузы.

Плацебо и ноцебо — научные доказательства

На протяжении многих лет были проведены десятки клинических испытаний, чтобы подтвердить или исключить эффекты плацебо. Вот некоторые из самых интересных.

• Исследование у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. В 2002 году клинические испытания были проведены у пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника. Чтобы вызвать эффект плацебо, одним участникам провели фиктивную процедуру иглоукалывания, а другой — настоящую. Аналогичные положительные эффекты наблюдались как в группе, получившей лечение плацебо, так и в группе с реальным лечением.
• Исследование у пациентов с астмой. Это одно из самых известных клинических испытаний, изучающих влияние плацебо на здоровье. Сначала каждому из больных дали ингалятор, объяснив, что это препарат, оказывающий негативное влияние на организм за счет сенсибилизирующего или раздражающего действия. В результате пациенты стали ощущать одышку. Затем испытуемым выдали новые ингаляторы, пояснив, что они содержат эффективный, настоящий препарат от астмы. После ингаляции у всех испытуемых была респираторная диастола. Фактически на каждом этапе тестирования «лекарств» все пациенты получали инертное вещество — физиологический раствор.
• Исследование у пациентов, с болями. Ученые также неоднократно проверяли влияние плацебо на отмену или выраженность боли. Одно из таких исследований было проведено в группе людей, страдающих головными болями. Участникам дали флаконы препаратов. Некоторые из них были помечены как ризатриптан (настоящий тестируемый препарат), хотя на самом деле внутри было нейтральное вещество. Группа плацебо имела точно такие же результаты, как и группа, получавшая тестируемый препарат (которая, напротив, думала, что принимает плацебо). Этот эксперимент показал, насколько убеждения пациентов влияют на эффекты лекарств.

Этические вопросы применения плацебо

В то время как плацебо, как говорят, «творит чудеса», использование этого метода также вызывает много споров. Текущие дискуссии сосредоточены в первую очередь на том, можно ли лечить пациента плацебо, не информируя его об этом. С одной стороны, этого требует простая честность, с другой — зная правду, пациент перестает быть восприимчивым к влиянию лечения, которое могло бы быть очень эффективным в его случае.

Официально, в соответствии с принципами, изложенными в директивах Всемирной организации здравоохранения и Хельсинкской декларации, применение плацебо в терапии может происходить только в определенных ситуациях, т.е.:

• когда нет другой, проверенной терапии заболевания;
• когда плацебо необходимо для оценки эффективности или безопасности экспериментальной терапии.

В то же время исследования показывают, что 26% европейских врачей назначают плацебо гораздо чаще, чем в вышеупомянутых случаях. И хотя специалисты обычно делают это в ситуации, когда пациент подталкивает к лечению, несмотря на отсутствие симптомов заболевания, сложно однозначно сказать, насколько их поведение этично.

Бесплатный большой онлайн словарь синонимов русского языка. Удобный поиск, сортировка, возможность сохранить файл синонимов. Использование материалов сайта разрешено только после согласия Администрации проекта.

18+