Фосфат диабет синонимы

фосфат-диабет

Фосфат-диабет

Фосфат-диабет — лечение в Москве

Фосфат-диабет у детей: причины, симптомы, принципы лечения

Фосфат-диабет у детей: причины, симптомы, принципы лечения

Термин «фосфат-диабет» объединяет группу наследственных рахитоподобных заболеваний, в основе которых лежит нарушение трaнcпорта фосфатов в проксимальных кaнaльцах нефрона, их всасывания в кишечнике и, как следствие, дефицит солей фосфорной кислоты в организме. Существуют также другие названия данной патологии. В связи с низким уровнем соединений фосфора в крови и клинической картиной рахита его еще называют гипофосфатемическим рахитом, а с учетом низкой чувствительности к лечению витамином D – соответственно витамин D-резистентным рахитом.

Данная патология является общей клинической проблемой педиатрической ортопедии и нефрологии. Ее актуальность обусловлена необходимостью длительной, иногда пожизненной терапии, неспособностью существующих в настоящее время методов лечения полностью устранить клинические проявления заболевания и костные деформации.

Причины и разновидности фосфат-диабета

Первые описания болезни появились в 20 веке. У пациента был зарегистрирован наиболее часто встречающийся вариант гипофосфатемического рахита и доказана роль наследственности в его возникновении. Позже были выявлены также другие типы фосфат-диабета, имеющие как общие черты, так и свои причины возникновения, тип наследования и особенности течения. Ниже остановимся подробнее на основных из них.

1. Х-сцепленный гипофосфатемический рахит. Это одно из самых распространенных рахитоподобных заболеваний, его частота составляет 1:20000 детского населения. Причиной возникновения данной патологии считается мутация в PHEX-гене, кодирующем активность фермента эндопептидазы, участвующего в активации и деградации различных пептидных гормонов. При этом возникает дефицит белков, осуществляющий трaнcпорт соединений фосфора в кaнaльцах нефрона (структурной единицы почки) и кишечнике, что приводит к потере ионов фосфора с мочой и нарушению его всасывания в пищеварительном тракте. Таким образом, в организме нарушается фосфорно-кальциевый обмен, и возникают связанные с этим различные патологические симптомы. Усугубляет течение болезни нарушение обмена витамина D в гепатоцитах (клетках печени) и избыточная секреция паращитовидными железами паратгормона.
2. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит. Данная форма болезни встречается реже предыдущей и имеет менее тяжелое течение. Она связана с мутацией гена FGF-23, кариотипированном на 12 хромосоме. Этот ген представляет собой циркулирующий фактор, который синтезируется остеоцитами (костными клетками) с целью подавления почечной реабсорбции (обратного всасывания из мочи) фосфатов. При повышении его активности в крови наблюдается гипофосфатемия.
3. Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит. Этот вариант фосфат-диабета обусловлен мутацией гена DMP1, отвечающего за синтез специфического костного протеина, участвующего в регуляции пролиферации недифференцированных остеобластов (незрелых костных клеток). При этом также усиливается потеря фосфора с мочой при нормальной концентрации паратгормона и кальцитриола.
4. Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией. Это достаточно редкая патология, обусловленная мутацией гена SLC34A3, который кодирует активность натрий-фосфатных котрaнcпортеров, обеспечивающих трaнcмембранный трaнcпорт веществ в почечных кaнaльцах и фосфатный гомеостаз. Для него характерна потеря фосфора и кальция с мочой, повышение активности кальцитриола и развитие рахита.

Клиническое течение фосфат-диабета отличается полиморфизмом. Заболевание обычно дебютирует в раннем детском возрасте, но может проявить себя и позже – в 7-9 лет. При этом выраженность патологических симптомов также может быть различной. В некоторых случаях заболевание имеет бессимптомное течение и проявляется легкими изменениями фосфорно-кальциевого обмена. Однако чаще гипофосфатемический рахит имеет ярко выраженную клиническую картину:

• задержка физического развития и темпов роста;
• деформации скелета (варусная деформация нижних конечностей, «рахитические четки» на ребрах, утолщение дистальных отделов трубчатых костей предплечья, деформация черепа);
• изменение походки ребенка (напоминает утиную);
• нарушение формирования зубов;
• патологические переломы;
• боли в костях и др.

Характерная для истинного рахита мышечная гипотония, при фосфат-диабете, как правило, отсутствует.

Интеллектуальное развитие при данном заболевании не страдает.

Диагностика

Диагностика фосфат-диабета у детей базируется на типичной клинической картине, данных врачебного осмотра и обследования. Подтверждают диагноз результаты лабораторного и инструментального исследования:

• изменения в анализе крови (гипофосфатемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, нормальные или повышенные уровни паратгормона и кальцитонина) и мочи (гиперфосфатурия, снижение обратного всасывания фосфатов в почечных кaнaльцах, увеличение экскреции кальция только при гипофосфатемическом рахите с кальциурией);
• рентгенологические данные (признаки системного остеопороза, костные деформации, изменение структуры костей, остеомаляция).

Иногда в дебюте болезни таким больным выставляется диагноз «рахит» и назначается лечение витамином D в средних дозировках, такая терапия не дает результатов и дает основание заподозрить фосфат-диабет у ребенка. При необходимости в таких случаях может назначаться молекулярно-генетическое исследование, позволяющее выявить генетические дефекты.

Сочетание гипофосфатемии и рахитических деформаций конечностей также наблюдается при некоторых других патологических состояниях, с которыми должна проводиться дифференциальная диагностика:

• болезни почек (почечный тубулярный ацидоз, хроническая болезнь почек) и печени (цирроз);
• эндокринная патология (гиперфункция паращитовидных желез);
• нарушение всасывания при язвенном колите, глютеновой энтеропатии;
• алиментарный (пищевой) недостаток витамина D и фосфора;
• прием некоторых лекарств.

Комплексное лечение гипофосфатемического рахита должно начинаться на ранних стадиях болезни. В первую очередь оно направлено на коррекцию метаболических расстройств и профилактику костных деформаций. При его назначении учитывается активность процесса и индивидуальная переносимость медикаментов.

Основу терапевтического воздействия составляет длительная терапия высокими дозами витамина D. Она назначается:

• при активном рахитическом процессе в костной ткани;
• потере соединений фосфора с мочой;
• повышении уровня щелочной фосфатазы в крови;
• на этапе подготовки к хирургическому вмешательству с целью коррекции деформаций скелета.

Начальные дозы витамина D составляют 10000-20000 МЕ в сутки. Дальнейшее их повышение проводится под контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена в крови. Максимальные суточные дозы могут быть очень высокими и иногда достигают 250000-300000 МЕ.

При наличии индивидуальной непереносимости витамина D, а также выраженной гиперкальциурии назначение такого лечения считается нецелесообразным.

Кроме витамина D таким пациентам рекомендуется прием:

• препаратов фосфора и кальция;
• цитратной смеси (в течение 6 месяцев для улучшения усвоения этих микроэлементов);
• гормона роста.

В период высокой активности процесса больным рекомендуется пocтeльный режим, после достижения ремиссии – лечебный массаж, дозированные физические нагрузки и санаторно-курортное лечение.

Критериями эффективности консервативной терапии считаются:

• улучшение общего самочувствия;
• ускорение темпов роста;
• нормализация обмена фосфора в организме;
• положительная рентгенологическая динамика (восстановление нормального строения кости).

При наличии выраженных костных деформации на фоне стойкой клинико-лабораторной ремиссии выполняется их хирургическая коррекция. Для этого могут использоваться следующие методы:

• остеотомии (рассечения) длинных трубчатых костей с исправлением оси конечностей;
• иммобилизация конечности дистракционно-компрессионным аппаратом Илизарова.

Такие операции должны проводиться только после длительной консервативной терапии и тщательного обследования.

К какому врачу обратиться

При подозрении на фосфат-диабет необходимо обратиться к педиатру, который после первичного обследования направит ребенка на консультацию к эндокринологу, ортопеду, нефрологу. В лечении участвуют массажист, физиотерапевт, специалист по ЛФК и лечебному питанию. При необходимости проводится лечение у хирурга-ортопеда.

Заключение

При своевременной диагностике и раннем начале лечения прогноз при фосфат-диабете благоприятный. Однако некоторые пациенты нуждаются в пожизненной терапии витамином D. Поздняя диагностика определяет более серьезный прогноз, так как костные деформации снижают качество жизни больных.

Фосфат-диабет

Фосфат-диабет – генетически обусловленное нарушение минерального обмена, при котором страдает всасывание и усвоение в организме соединений фосфора, что приводит к патологии костной системы. По последним данным, является целой группой наследственных заболеваний. Проявляется гипотонией мышц, рахитическими изменениями скелета (варусные деформации костей нижних конечностей, рахитические четки и другие), отставанием в росте. Диагностика фосфат-диабета основывается на результатах лабораторных исследований крови и мочи (уровень щелочной фосфатазы, ионов кальция, активной формы витамина D) и молекулярно-генетических анализов. Лечение этого заболевания производят назначением высоких доз витамина D, соединений фосфора и кальция, ортопедической или хирургической коррекцией деформаций скелета.

Общие сведения

Фосфат-диабет (витамин D-резистентный рахит) – сборное название ряда генетически обусловленных тубулопатий (патологических нарушений трaнcпорта веществ в кaнaльцах почек), при которых нарушается реабсорбция фосфат-ионов с развитием их дефицита в организме. Одна из наиболее распространенных семейных форм этого заболевания, передающаяся по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой механизму, описана еще в 1937 году. В последующие годы врачами-генетиками было выявлено еще несколько типов фосфат-диабета с разной этиологией, способом наследственной передачи и клинической картиной. Однако у всех них имеются общие черты – они обусловлены нарушением всасывания фосфора в почках, характеризуются рахитоподобной симптоматикой и в разной мере резистентны к применению обычных дозировок витамина D. На сегодняшний день выявлены семейные формы фосфат-диабета, передача которых является сцепленной с Х-хромосомой (причем как доминантные, так и рецессивные), аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной. Встречаемость наиболее распространенных разновидностей этого состояния составляет 1:20 000 (Х-сцепленная доминантная форма), другие типы встречаются намного реже.

Причины и классификация фосфат-диабета

Несмотря на выраженную генетическую гетерогенность фосфат-диабета, непосредственные причины гипофосфатемии при разных формах заболевания одинаковые – нарушение обратного всасывания (реабсорбции) фосфатов в извитых кaнaльцах почек. Это позволяет относить данное состояние к тубулопатиям или патологиям мочевыделительной системы, однако при его возникновении страдает весь организм и в особенности опopно-двигательный аппарат. Кроме того, некоторые формы фосфат-диабета сопровождаются нарушениями всасывания кальция в кишечнике и почках, развитием мочекаменной болезни, аномальной активностью паращитовидных желез. Наблюдается четкая корреляция между генетическими и клиническими разновидностями заболевания, что позволяет построить его четкую общепринятую классификацию, включающую 5 форм патологии.

Читать еще:  Гель для ног Капилар: инструкция, цена и отзывы

Х-сцепленный доминантный фосфат-диабет – является наиболее распространенным вариантом данной патологии, обусловлен мутацией гена PHEX. Он кодирует фермент – эндопептидазу, контролирующую активность ионных каналов почек и тонкого кишечника. В результате генетического дефекта полученный фермент неспособен выполнять свои функции, поэтому активный трaнcпорт фосфат-ионов через мембрану клеток в вышеуказанных органах резко замедляется. Это приводит к увеличению потери фосфат-ионов с мочой и затруднению их усвоения в желудочно-кишечном тракте, из-за чего в крови развивается гипофосфатемия, а в костной ткани возникают рахитоподобные изменения по причине дефицита минеральных компонентов.

Х-сцепленный рецессивный фосфат-диабет – в отличие от предыдущего варианта поражает исключительно мужчин, тогда как женщины могут выступать только как носительницы патологического гена. Причиной этой формы заболевания являются мутации гена CLCN5, который кодирует последовательность белка – хлорного ионного канала. В результате генетического дефекта расстраивается трaнcпорт всех ионов (в том числе фосфатов) через мембраны клеток эпителия нефронов, из-за чего развивается фосфат-диабет.

Аутосомно-доминантный фосфат-диабет – форма заболевания, обусловленная мутацией гена FGF23, расположенного на 12-й хромосоме. Продуктом его экспрессии является белок, который ошибочно назван фактором роста фибробластов-23, хотя он в основном выделяется остеобластами и ускоряет выделение фосфат-ионов с мочой. Фосфат-диабет развивается при мутациях FGF23, в результате которых продуцируемый им белок становится устойчивым к воздействию протеаз крови, из-за чего происходит его накопление и, соответственно, усиление эффекта с развитием гипофосфатемии. Этот тип заболевания считается относительно легкой формой фосфат-диабета.

Аутосомно-рецессивный фосфат-диабет – довольно редкий тип патологии, вызванный мутациями гена DMP1, расположенного на 4-й хромосоме. Ген кодирует кислый матричный дентиновый фосфопротеид, в основном образующийся в дентине и костной ткани, где он регулирует их развитие. Патогенез возникновения фосфат-диабета при этом генетическом варианте досконально не изучен.

Аутосомно-рецессивный фосфат-диабет с гиперкальциурией – также редко встречающаяся разновидность этого заболевания, обусловленная мутацией гена SLC34A3, расположенного на 9-й хромосоме. Он кодирует последовательность натрий-зависимого канала фосфат-ионов в почках и при дефекте в структуре приводит к увеличению выделения кальция и фосфора с мочой с их одновременным снижением в плазме крови.

Существуют также формы фосфат-диабета, сопровождающиеся гиперпаратиреозом, мочекаменной болезнью и другими нарушениями. Некоторые разновидности этого заболевания связывают с такими генами, как ENPP1, SLC34A1 и некоторыми другими. Изучение всех возможных причин фосфат-диабета производится до сих пор.

Симптомы фосфат-диабета

Проявления фосфат-диабета по причине генетической гетерогенности этого заболевания характеризуется достаточно широким диапазоном выраженности – от практически бессимптомного течения до явных тяжелых нарушений. Некоторые случаи патологии (например, обусловленные мутациями гена FGF23) могут проявляться лишь гипофосфатемией и повышением уровня фосфора в моче, тогда как клинические симптомы отсутствуют. Однако чаще всего фосфат-диабет приводит к картине типичного рахита и в основном развивается в детском возрасте – 1-2 года, вскоре после того, как ребенок начинает ходить.

Одним из первых проявлений фосфат-диабета может быть мышечная гипотония еще в младенческом возрасте, однако она наблюдается далеко не во всех случаях. Наиболее часто развитие заболевания начинается с О-образной деформации ног, что может приводить к нарушению походки. При дальнейшем течении фосфат-диабета могут возникать остальные клинические признаки рахита – задержка роста и физического развития, нарушение формирования зубов (особенно при аутосомно-рецессивной форме заболевания), алопеция. Характерны патологические переломы, появление рахитических «четок», утолщение метафизов костей конечностей. Также при фосфат-диабете может наблюдаться болезненность в спине (как правило, неврологического характера) и костях, в редких случаях из-за болей в ногах ребенок лишается возможности ходить. Нарушений интеллектуального развития при этом заболевании, как правило, не отмечается.

Диагностика фосфат-диабета

Одним из наиболее ранних методов диагностики фосфат-диабета является общий осмотр больного ребенка и изучение реакции заболевания на применение обычных доз витамина D. Как правило, при этой патологии наблюдается клиническая картина рахита с резистентностью к применению традиционных препаратов этого витамина (рыбьего жира, масляного раствора). Для более точного определения фосфат-диабета используют методы биохимического исследования крови и мочи, рентгенологические исследования, молекулярно-генетические анализы. Постоянным проявлением этого заболевания является гипофосфатемия или снижение уровня фосфат-ионов в плазме крови, что определяется в рамках биохимического анализа. При этом уровень кальция может быть нормальным или даже повышенным, однако некоторые формы фосфат-диабета (обусловленные мутацией гена SLC34A3) характеризуются и гипокальциемией. Также при фосфат-диабете может иметь место увеличение уровня щелочной фосфатазы и иногда увеличение уровня гормонов паращитовидных желез. Биохимическое исследование мочи обнаруживает высокую экскрецию фосфора (гиперфосфатурия) и в некоторых случаях гиперкальциурию.

Рентгенологически при фосфат-диабете определяются классические признаки рахита – деформации костей голеней, коленных и тазобедренных суставов, наличие остеопороза (в некоторых случаях может возникать локальный остеосклероз) и остеомаляций. Изменена структура костей – кортикальный слой утолщается, трабекулярный рисунок становится более грубым, диафизы расширены. Нередко костный рентгенологический возраст при фосфат-диабете значительно отстает от фактического, что говорит о задержке развития скелета. Современная генетика позволяет диагностировать практически все типы этого заболевания, как правило, используется метод прямого секвенирования ассоциированных с патологией генов. В некоторых случаях указать на генетическую природу фосфат-диабета может изучение наследственного анамнеза больного.

Лечение фосфат-диабета

Лечение фосфат-диабета производят сочетанием витаминотерапии, ортопедических и иногда хирургических методик. Несмотря на другое название этой патологии (витамин D-резистентный рахит), этот витамин активно применяется в терапии данного состояния, но дозировки при этом должны быть значительно повышены. Кроме того, больным фосфат-диабетом назначают препараты кальция и фосфора, витамины А, Е и группы В. Немаловажно, что терапия жирорастворимыми витаминами (особенно D и А) должна осуществляться исключительно под контролем врача и с тщательным соблюдением дозировок для предотвращения нежелательных побочных реакций и осложнений. Для контроля эффективности терапии и правильности назначенной дозы лекарства производят регулярное измерение уровня фосфата и кальция в моче. При особенно тяжелых формах фосфат-диабета применение витамина D может быть показано пожизненно.

При ранней диагностике этого заболевания его лечение обязательно включает в себя профилактику скелетных нарушений общепринятыми ортопедическими техниками – ношением бандажа для позвоночника. При более позднем выявлении фосфат-диабета с выраженными деформациями скелета может быть показана хирургическая коррекция. Бессимптомные формы этого заболевания, проявляющиеся лишь гипофосфатемией и гиперфосфатурией, по мнению большинства специалистов, не нуждаются в интенсивном лечении. Однако требуется тщательный контроль над состоянием скелета, мышечной системы, почек (профилактика мочекаменной болезни), который осуществляется путем регулярных медицинских обследований у врача-эндокринолога.

Прогноз и профилактика фосфат-диабета

Прогноз фосфат-диабета может быть различным и зависит от множества факторов – разновидности заболевания, степени выраженности симптомов, возраста определения патологии и начала правильного лечения. Чаще прогноз благоприятный, но может сохраняться пожизненная необходимость использования препаратов витамина D, кальция и фосфора. Выраженные деформации скелета, развившиеся в результате поздней диагностики или неправильного лечения фосфат-диабета, могут ухудшать качество жизни больного. Профилактика этого наследственного заболевания возможна только в виде медико-генетического консультирования родителей перед зачатием ребенка, для некоторых форм разработаны методы пренатальной диагностики.

Как диагностировать и лечить фосфат-диабет у детей?

Диабет означает проблемы с усваиванием в организме необходимых веществ, которые приводят к сбоям в его работе. В случае с фосфат-диабетом речь идёт о проблемах с усвоением соединений фосфора. Что происходит в организме из-за этой болезни? Почему она может появиться? Как проявляет себя болезнь? Какие анализы нужно сдать?

Характеристика заболевания

В нормальном состоянии усвоение фосфора происходит в почечных кaнaльцах и контролируется с помощью витамина D. Его действие напоминает инсулин, с помощью которого глюкоза может проникать в клетки — таким же образом производные этого витамина помогают тканям усваивать фосфор.

При фосфат-диабете в этом процессе происходит сбой: либо организм не может переработать витамин и выделить из него необходимые вещества, либо эти вещества есть, но ткани к ним не чувствительны. Из-за этого ионы фосфора не усваиваются организмом. Это негативно влияет практически на все органы, особенно страдает опopно-двигательный аппарат.

Это происходит потому, что всасывание фосфора и кальция тесно связаны между собой. Если в организме не усваиваются эти два элемента, кости и суставы не могут обрести необходимую крепость. Почему это может происходить?

Причины возникновения фосфат-диабета

Нарушения, свойственные фосфатному диабету, обычно обусловлены генетически. Эти наследственные нарушения классифицируют на пять групп:

1. К первому типу относятся случаи, когда “неправильный” ген сцеплен с X-хромосомой и является доминантным. Считается, что при этом типе нарушений затруднена трaнcпортировка ионов фосфора в клетки. Этот процесс сильно замедляется и фосфаты быстро выводятся с мочой, так и не достигнув костной ткани. Вероятность того, что женщина передаст этот ген, составляет 50% — но она передаст его детям обоего пола; мужчины передают ген в 100% случаев — но исключительно дочерям.
2. Второй тип является рецессивным, дефектный ген тоже сцеплен с X-хромосомой, но поражает только мужчин, женщины выступают исключительно как носители. Этот дефект генов приводит к тому, что нарушается процесс усвоения всех ионов в принципе, и фосфаты — не исключение.
3. Самой лёгкой формой этого вида диабета является третий тип. В результате генетических изменений образуется белок, который ускоряет выведение фосфатов через мочевыделительные каналы.
4. Аутосомно-рецессивный тип заболевания возможен только если оба родителя являются носителями дефектного гена. Этот вид диабета до конца не изучен.
5. Последний тип диабета отличает выведение с мочой не только фосфора, но и кальция. При этом их содержание в крови резко снижается.

Читать еще:  Фитолакс – инструкция по применению для детей и взрослых, состав, форма выпуска, показания и цена

Последние два типа встречаются очень редко.

В крайне редких случаях фосфат-диабет может развиться у взрослых как следствие заболеваний почек.

Симптомы заболевания

Гипофосфатемический рахит, в отличие от обычного, проявляет себя не сразу, а в 1,5-2 года, когда ребёнок начинает ходить. Клиническая картина разных видов фосфат-диабета у детей сильно отличается — иногда его можно определить только с помощью анализов, в других ситуациях наличие нарушений быстро становится очевидным, напоминая обычный рахит. Родители и врачи могут заметить следующие признаки:

• искривление ног, которое появляется в процессе того, как ребёнок учится ходить;
• задержка в росте, проблемы с появлением зубов, облысение;
• неуверенная походка, ребёнок раскачивается из стороны в сторону или не может ходить без опоры;
• хрупкость костей, которая приводит к частым переломам;
• активность ребёнка снижена, он капризничает, когда его пытаются принудить к физической деятельности;
• утолщение костей ног возле суставов.

Конечно, один или несколько из этих симптомов может появиться и у здорового ребёнка, поэтому родителям не стоит сразу паниковать. Но если ребёнок плачет от боли каждый раз, когда его ставят на ножки — это повод обратиться к врачу и пройти обследование.

Специалисту нетрудно будет отличить фосфат-диабет от обычного рахита: при последнем болезненным изменениям подвергаются все кости, а от гипофосфатемического страдают только кости и суставы ног.

Диагностика заболевания, обследования, анализы

Первый врач, который должен узнать о подозрениях на проблему — педиатр. Прежде всего он внимательно выслушает жалобы родителей и осмотрит ребёнка. Возможно, что сначала врач решит попробовать лечить рахит с помощью витамина D в обычных объёмах, тогда ошибка в диагнозе станет очевидной — лечение никак не повлияет на общее состояние. Это уже ясный сигнал о том, что стоит подозревать фосфат-диабет. Если это так, необходимо сразу сдать нужные анализы и пройти обследование. Для постановки точного диагноза необходимо три способа обследования.

Первое, что нужно сделать — сдать кровь для биохимического анализа. Если фосфатов в крови будет меньше, чем 2 мг в 100 мл, диагноз можно считать подтверждённым. Кальций может оставаться в норме или ниже нормы, а в некоторых случаях он даже превышает стандартные показатели.

После этого нужно сдать мочу для измерения в ней концентрации соединений фосфора. При фосфатном диабете этот показатель будет превышен в несколько раз.

Рентгенологическое обследование покажет деформацию костей голени, коленей и таза. Если на снимке видно, что кости стали “полупрозрачными” (в описании к снимку можно увидеть такие термины: “снижение плотности рентгенологической тени”, “атрофия костного рисунка” или “повышенная рентгенпрозрачность”) скорее всего, развился остеопороз. Это происходит из-за того, что костным тканям недостаёт минералов. Иногда возраст скелета не соответствует реальному — это происходит из-за задержки его развития.

Скорее всего врач попросит родителей изучить свою медицинскую историю, чтобы иметь больше информации о том, чего ожидать от этого вида диабета. Если это невозможно, стоит пройти генетическое обследование, чтобы узнать, что представляет собой данное нарушение в генах и каких прогнозов ожидать в будущем.

По ходу диагностики и лечения может понадобиться консультация врача-генетика, ортопеда и хирурга.

Лечение фосфат-диабета у детей

Курс лечения обычно начинается с приёма препаратов фосфора до 2 г в сутки с последующим введением витамина D в обычных дозах — начиная с 20 000 МЕ каждые 24 часа. Позднее под контролем врача доза витамина увеличивается каждый день на 10 000 или больше МЕ в сутки. При этом врач наблюдает за состоянием больного и результатами его анализов: боль в костях должна уйти, а их структура — восстановиться. Ускоряется рост, улучшается общее самочувствие. Уровень фосфора в крови должен прийти в норму. Если нет симптомов интоксикации, но есть небольшая концентрация кальция в моче, дозу витамина D продолжают увеличивать. При тяжёлых формах заболевания, витамин нужно принимать в течение всей жизни.

Для лечения обычно используют препарат Рокальтрол — активную форму витамина D, и смесь Олбрайта, содержащую неорганические соединения фосфора. При сильной деформации костей показано ортопедическое лечение или вмешательство хирургов. Если болезнь обнаружена рано, рекомендуется ношение бандажа или корсета для позвоночника.

Если болезнь протекает без симптомов, большинство специалистов не видят необходимости в интенсивном лечении. Однако не нужно расслабляться: следует регулярно проходить обследование и наблюдать за состоянием ребёнка.

Возможные осложнения

При своевременном лечении осложнения можно свести на нет. Но если деформацию скелета не пресечь и не исправить сразу, она остаётся на всю жизнь. Это может быть кривизна ног или очень низкий рост. Нарушения в костях таза у женщин скорее всего станет причиной для кесарева сечения при беременности. Что касается беременности — риск передать это заболевание ребёнку очень велик.

Прогноз, профилактика

При должном лечении в детстве болезнь может проявиться только в те промежутки времени, когда потребность в фосфоре и кальции возрастает. Это относится к подростковому периоду, беременности и кормлении гpyдью. В это время стоит принимать необходимые витамины и минералы и постоянно находиться под надзором врача. Он должен наблюдать картину анализов, чтобы не возник переизбыток кальция, фосфора или витаминов.

Тем, у кого есть это генетическое нарушение, стоит серьёзно обдумать тот факт, что болезнь передаётся по наследству, и обсудить это ещё на этапе создания семьи. Если женщина страдает от фосфат-диабета и забеременеет, ей обязательно нужно сообщить своему врачу о наличии этого заболевания. Это позволит снизить риски для матери и с особой тщательностью следить за здоровьем ребёнка.

Кто-то может ошибочно полагать, что если вероятность рождения ребёнка с дефектным геном равна 50%, то вторая беременность автоматически считается полностью здоровой. Это не так, вероятность передать фосфат-диабет второму ребёнку сохраняется на очень высоком уровне.

Хотя фосфат-диабет остаётся неизлечимым генетическим заболеванием, при своевременном обращении к врачу, правильной диагностике, грамотном лечении и серьёзном подходе к приёму лекарств на протяжении всего курса, вполне возможно вести нормальную, насыщенную долгую жизнь.

Как вылечить фосфат-диабет у детей?

Фосфат-диабет у детей причины, симптомы, принципы лечения

Диагноз «диабет» означает проблемы с усваиванием необходимых человеку веществ, что приводит к сбоям в работе организма. В случае с фосфат-диабетом речь идёт о проблеме адекватного усвоения соединений фосфора и кальция – это нарушает нормальный процесс развития костных тканей. Развитие патологии не связано с поражением поджелудочной железы и повышением уровня глюкозы в крови. При данном заболевании основной «удар» принимают на себя почки — фосфор не всасывается обратно в кровь в почечных кaнaльцах. Постепенно его концентрация в крови снижается, нарушается структура костной ткани, что ведет к дефектам формирования скелета ребенка.

Второе называние недуга — витамин D-резистентный рахит. Наблюдается четкая корреляция между генетическими и клиническими разновидностями патологии, что позволяет построить его четкую общепринятую классификацию, включающую 5 форм заболевания.

Характерными симптомами фосфат-диабета являются:

• Отставание малыша в физическом развитии;
• ()-образное искривление ног;
• Болевой синдром при совершении движений;
• У ребенка отмечается «утиная походка»;
• Непропорциональные конечности;
• Различные повреждения зубной эмали;
• Пониженный мышечный тонус;
• Размягчение костной ткани;
• Деформация голеностопных и коленных суставов;
• Искривление таза и позвоночника;
• Спазмофилия;
• Псевдопереломы и костные деформации.

В зависимости от причин возникновения, фосфат-диабет может быть наследственно обусловленным и передаваться от больных родителей к детям или же оказаться проявлением гипофосфатемического рахита (ГФР). При ГФР снижается продуцирование витамина D — в организме нарушается процесс всасывания фосфора из первичной мочи, что влечет за собой сбои в работе других органов и систем.

Приобретенный гипофосфатемический рахит может возникать на фоне опухолей, которые формируются либо в костных структурах, либо в мягких тканях почек и печени. При развитии фосфатного диабета происходит разрастание костных структур (чаще всего страдают коленные и голеностопные суставы) — они теряют свою плотность и становятся мягкими, что является причиной их деформации.

Для диагностики фосфатного диабета, специалисту достаточно данных рентгенологического исследования. На снимке отчетливо видны широкие диафизы, нарушения плотности костных структур из-за повышенного содержания в них кальция и остеопороз. Дополнительный фактор — при проведении терапии витамином D не улучшается состояние больного, как это обычно происходит при развитии типичного рахита. При внешнем осмотре маленького пациента отмечается искривление нижних конечностей, и позвоночника. Также проводятся анализы мочи (отмечается повышенное содержание фосфатов) и крови (фиксируется дефицит фосфора). В некоторых случаях врач назначает дополнительное исследование на уровень паратгормона.

Лечение фосфат-диабета производят сочетанием витаминотерапии, ортопедических, а иногда и хирургических методик. Маленьким пациентам назначают препараты кальция и фосфора, витамины А, Е, группы В и жирорастворимый витамин D. Профилактика ортопедических нарушений включает в себя ношение специального бандажа для позвоночника. Для контроля эффективности терапии и правильности назначенной дозы лекарства производят регулярное измерение уровня фосфата и кальция в моче.

Читать еще:  Что такое псевдокиста поджелудочной железы и особенности ее лечения

Фосфат диабет

Фосфат диабет – это заболевание, которое передается вследствие генетической предрасположенности. Главное определение, объясняющее данную группу болезней, заключается в том, что в организме человека появляется достаточно большая нехватка витамина D и, как следствие, происходит срыв впитывания фосфатов в проксимальных кaнaльцах почек.

Данная форма болезни не является следствием заболеваний, связанных с щитовидной железой. Этиология фосфат диабета указывает на то, что болезнь имеет свойства наследования, в результате чего, избежать появления данного недуга в семье, где уже он имеется, практически невозможно.

В подавляющем количестве случаев недуг передается от отца дочкам. Однако не исключен вариант передачи заболевания и от матери. У детей фосфат-диабет появляется в результате нехватки витамина D, у взрослых из-за искривления костей и последующем их размягчении.

Фосфат-диабет еще называют: витамин D зависимый рахит, наследственный рахит, гипофосфоленический рахит. При этом виде болезни нарушается усвоение фосфора и кальция, поэтому костные ткани не могут полноценно формироваться. Также в организм плохо попадает витамин Д и особые вещества не преобразовываются. Весь кальций, который не был усвоен организмом, выводится во время мочеиспускания.

По международной классификации болезней (мкб 10) найти фосфат-диабет можно по № 25.1 (Нефрогенный несахарный диабет) и № 25.8 (другие проблемы, вызванные дисфункцией почечных кaнaльцев).

Фосфат-диабет – это диагноз, которые ставят врачи в том случае, если у больного в организме оказывается нарушение в процессе усвоения фосфора и кальция, в результате чего костная ткань формируется достаточно плохо. Также имеются и проблемы с количеством витамина Д, который участвует в процессе преобразования его в вещества, походящие на гормон.

Главное отличие данного заболевания в том, что происходит снижение чувствительности некоторых тканей к витамину Д и кальций попросту выводится из организма. Последствия протекания болезни могут походить на те, которые проявляются во время заболевания рахитом.

Патогенез заболевания

Болезнь возникает в результате передачи по доминантному типу, который зависит от пола. При заболевании нарушаются ферментные процессы, которые преобразуют витамин Д в активные субстанции.

Фосфат-диабет развивается из-за первичного дефекта в почечных кaнaльцах, которые участвуют в реабсорбции фосфатов. При слишком высоком проценте выведения фосфора вместе с мочой происходит снижение его количества в крови человека, из-за чего появляются костные деформации.

Главной причиной возникновения заболевания становятся мутации Х-хромосомы, которые нарушают всасывание фосфатов и запускают целый комплекс патологических процессов, ухудшающих процесс усвоения кальция.

Симптомы, свидетельствующие о появлении проблем со здоровьем, влекущие за собой развитие фосфат-диабета следующие:

• Ухудшение общего состояния ребенка.
• Задержка роста.
• Искривление нижних конечностей в о-образной форме.
• Изменения в голеностопе или коленях.
• Понижение тонуса мышц.
• В области спины при прощупывании появляется боль.

Клинические исследования объясняют основной симптом болезни в том, что у человека появляются проблемы с развитием опopно-двигательного аппарата и происходят деформации нижних конечностей. Также у людей, больных фосфат-диабетом низкий рост, прослеживаются аномалии и других структур скелета, изменяется походка, могут прослеживаться боли при передвижении.

Поставить диагноз врачи могут на первых двух годах жизни, так как патология развивается в самом раннем возрасте из-за генетической предрасположенности. Что касается интеллектуального развития, то в таком случае фосфат-диабет не имеет никакого влияния, однако к психическому состоянию он все же имеет отношение и проявляется в том, что ребенок понимает свою несхожесть со сверстниками, физические ограничения.

Типы гипофосфатемического рахита (фосфат-диабета)

Врачи разделяют данное заболевание на 4 основных типа:

• 1 тип появляется уже на 2 году жизни человека. Главные симптомы: замедленный рост, нет гипоплазии эмали постоянных зубов, деформации ног, рахитоподобные изменения костей. При таком типе заболевания происходит снижение реабсорбции фосфатов и развивается рахитоподобные изменения.
• 2 тип является аутосомно-доминантным, который не сцеплен с Х-хромосомой. Появляется на первом или втором году жизни. Проявляется в виде искривления нижних конечностей, изменениях скелета. При этом не изменяется процесс роста, человек имеет достаточно крепкое телосложение. Имеются легкие симптомы рахита.
• 3 тип проявляется в виде нарушений всасывания кальция, которые приводят к тому, что уже на 6 месяце жизни у ребенка возникают судороги, гипотония, низкорослость, мышечная слабость и рахитические изменения в росте.
• 4 тип возникает преимущественно у женского пола в раннем детстве. Проявляется в виде искривления нижних конечностей, аномалии зубов и рахитических изменениях в разной степени.

Диагностика

Существует несколько вариантов проведения диагностики, позволяющие определить тип заболевания, степень запущенности и, самое главное, дает врачам возможность назначать метод лечения.

Первый способ определения фосфат-диабета – лабораторная диагностика. В таком случае медицина позволяет распознать у ребенка гипофосфатемию или гиперфосфатурию. Также проверяется кровь на наличие паратгормона, который может быть повышен.

Фосфат-диабет диагностируется, если у пациента снижена чувствительность кaнaльцевых эпителиоцитов или увеличена активность щелочной фосфатазы.

С помощью инструментальной диагностики на предмет определения заболевания, происходит исследование метафиза, который при фосфат-диабете становится шире. Также показатели могут казаться кортикального слоя, значительно утолщенного.

Что касается дифференциальной диагностики, то она позволяет назначить комплексное решение дефицитного рахита, синдрома де Тони-Дебре-Фанкони.

Первое, что обследуют врачи – почки, мочеточники. Делают рентген данного органа, чтобы выявить отклонения в его работе. Также обязательно нужно сдавать анализы: крови, мочи, осадка мочи, наличие неорганического фосфора в крови и мочи.

Фосфат диабет не излечим, как у взрослых, так и у детей. Единственное, чем можно помочь людям с таким диагнозом – это проведение терапии, позволяющей приостанавливать протекание болезни и уменьшение различных деформаций скелета. Чтобы это осуществить специалисты проводят ортопедические методы лечения, назначают примеры витаминов А, Е и Д, назначается фосфатотерапия и в крайнем случае оперативное лечение.

Лечение основывается на приеме фосфата в объеме 10 мг/кг по 4 раза в день. Он является нейтральным раствором или продается в виде таблеток. Также помимо фосфата могут назначить и витамин Д, поскольку фосфат имеет склонность к вызову гиперпаратиреоза.

Благодаря приему витамина Д по одному разу в день в дозе 0,01 мкг/кг повышается количество фосфатов, уменьшается щелочная фосфатаза и пропадают какие-либо симптомы появления рахита. Как следствие, увеличивается рост человека.

В зависимости от типа заболевания, он имеет разный прогноз для жизни человека. Взрослые люди со вторым типом фосфат-диабета практически не имеют проблем с деформациями скелета. Третий и четвертый тип болезни при постоянном лечении витамином Д также делают достаточно положительные прогнозы для человека.

В некоторых случаях медикаментозное лечение является неэффективным, и в результате врачи приходят к мнению, что необходимо хирургическое вмешательство, которое поможет улучшить состояние больного.

Взрослые могут сосуществовать с фосфат диабетом, потрeбляя кальций и фосфор, в отличие от детей, которым крайне необходимо чрезмерное потрeбление данных веществ. Исправить последствия, возникающие на почве развития болезни, невозможно, поэтому человек имеет низкий рост, у него могут быть искривлены нижние конечности. Из-за рахита у женщин, они не могут самостоятельно рожать, поэтому им проводят кесарево сечение.

Осложнения, возникающие на почве заболевания

Из-за несвоевременного лечения, пациенты с таким диагнозом впоследствии могут получить следующие осложнения:

• Нарушение позвоночника, как следствие – осанки.
• Психические или физические отклонения в развитии ребенка.
• Деформации костные или суставные, приводящие к инвалидности.
• Патология развития зубок, нарушение времени их развития.
• Нарушения развития слуховой косточки.
• Нефрокальциноз, который объясняется отложениями соли кальция в почке.

Если у ребенка есть предрасположенность к развитию данной болезни, то его обследование начинается практически с рождения, чтобы при возможности максимально предотвратить осложнения. Для этого проверяют уровень кальция и фосфора, следят за тем, как развивается скелет, соответствует ли рост тем нормам, которые должны быть в этом возрасте.

Когда обнаруживаются первые признаки фосфат-диабета, то детям назначают прием витаминов. При желании родители могут оформлять льготы для ребенка, чтобы получать медикаменты бесплатно, а также оформлять бесплатные путевки в специальные оздоровительные лагеря.

Клинические рекомендации

Фосфат-диабет – опасное заболевание, которое развивается вследствие генетической предрасположенности, появляется в детском возрасте и может спровоцировать страшные осложнения.

Что касается рекомендаций касательно профилактики болезни, то исключить вариант развития этого недуга можно лишь тщательным наблюдением молодых семей, если в роду и по генетической предрасположенности возможна такая проблема.

Прежде, чем зачать ребенка, врач назначит полное обследование, после которого сможет установить вероятность рождения здорового ребенка. Также постараться исключить развитие фосфат-диабета можно при своевременном обращении к специалисту, если его признаки начали появляться у ребенка с малого возраста.

Чтобы предотвратить развитие страшного заболевания у ребенка, необходимо точно следовать рекомендациям специалистов и своевременно обращаться в клинику для диагностики и лечения. Чем раньше взрослый человек обращает внимание на отклонения в обычном развитии ребенка, тем более вырастает вероятность появления возможности устранения многих осложнений.

1.Общие сведения

Можно не сомневаться в том, что на просьбу подобрать прилагательное к слову «диабет» практически все опрошенные сходу ответят «сахарный»; немногие знатоки-эрудиты вспомнят о том, что диабет бывает разный, да и сахарный-то делится на две большие группы. И лишь единицы из неспециалистов, – те, кто читал, интересовался, непосредственно сталкивался в собственной жизни или, к несчастью, сами являются пациентами, – назовут диабет фосфатным.

Диабет в широком смысле слова означает неспособность организма адекватно перерабатывать и усваивать жидкость. Сам термин означает «протекать насквозь»; часто употребляемые синонимы – «полиурия» (повышенный вывод мочи) и «мочеизнурение». Все эти явления известны еще со времен античной медицины (как и ассоциированная полидипсия – неутолимая жажда) и достаточно точно отражают суть патологии, но именно «сахарного» диабета, – или, вернее, «медового» (mellitus), – среди диагнозов, как ни странно, не существовало до ХVII века. Более того, лишь в начале ХХ века были заложены основы современных представлений и знаний о диабете как об эндокринно-метаболическом расстройстве.

Что касается несахарных диабетов, то это целая группа специфических расстройств, хотя они и в самом деле распространены гораздо меньше диабета сахарного. В этой группе выделяют подгруппу рахитоподобных (т.е. деформирующих скелет) заболеваний, изучение которых в полной мере требует мультидисциплинарного подхода, поскольку при них одновременно страдают несколько систем организма. Таковы тубулопатии, или заболевания почечных канальцев (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, тубулярный ацидоз и др.).

Фосфат-диабет, или гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит, – одна из таких тубулопатий.

2.Причины

Фосфат-диабет является генетическим заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой и наследуемым по доминантному типу (единичные зарегистрированные случаи приобретенного фосфат-диабета были обусловлены, как правило, злокачественным опухолевым процессом).

Наследуемый дефект почечных канальцев заключается в резко сниженной их способности к обратному усвоению (реабсорбции) солей фосфорной кислоты, что и приводит к дефициту фосфора в крови. Строго говоря, этиопатогенез заболевания весьма сложен и пока не до конца изучен; в нем, по всей вероятности, играют также роль нарушения в секреции ферментов, циркуляции паратгормона и кальция, работе кишечника, функционировании костеобразующих клеток (остеобластов), усвоении витамина D (см. полный диагноз).

3.Симптомы и диагностика

Симптоматика, диагностика

Клиническая картина фосфат-диабета не случайно называется рахитоподобной: в ней доминирует деформация опорно-двигательного аппарата, особенно ног (варусное, т.е. О-образное искривление). Как правило, отмечается также низкий рост, аномалии других скелетных структур, характерная походка, иногда боль при ходьбе, чем объясняется малоподвижность. В наиболее тяжелых случаях тенденция к размягчению костной ткани (остеомаляция) приводит к частым переломам.

Обычно диагноз устанавливается уже в первые два года жизни, т.е. патология манифестирует в раннем детском возрасте. На интеллектуальном развитии фосфат-диабет не сказывается, однако психологическое развитие, безусловно, страдает по мере осознания ребенком собственной непохожести на сверстников и существенно ограниченных физических возможностей.

Диагностика включает анализ этапов физического развития ребенка и прогрессирования скелетных нарушений; рентген-исследование не всегда достаточно информативно в плане дифференциации от истинного рахита, поэтому окончательный диагноз требует сложных специальных лабораторных исследований. Различают четыре типа фосфат-диабетных нарушений; к настоящему времени выработаны достаточно достоверные критерии клинической их диагностики (имеют значение состояние зубов, биохимический состав крови и мочи, и др.).

4.Лечение

Фосфат-диабетный псевдорахит не поддается терапии теми дозами витамина D, которые назначались бы при истинном рахите. В данном случае требуется комплексная, при некоторых типах – пожизненная терапия высокими дозами витамина D в обязательном сочетании с препаратами фосфора и кальция. Схема лечения в каждом случае подбирается индивидуально.

Прогноз, в целом, благоприятный, хотя он зависит от конкретного типа фосфат-диабета. При правильной ранней диагностике и неукоснительном соблюдении всех предписаний, – к наступлению зрелости, как правило, удается избежать развития грубых (или даже просто заметных) скелетных дефектов, а также нормализовать метаболические процессы. В более сложных ситуациях назначается дополнительное ортопедическое лечение.

Оглавление

Ключевые слова

• Ацидоз
• Гиперкалиемия
• Гипокалиемия;
• Гипомагнеземия
• Гипофосфатемия
• Глюкозурия
• Метаболический алкалоз
• Метаболический ацидоз
• Нефрокальциноз
• Полидипсия
• Полиурия
• Псевдогипоальдостеронизм
• Рахит
• Синдром Фанкони
• Тубулопатия
• Фосфатурия

Список сокращений

УЗИ – ультразвуковое исследование

РТА – ренальный тубулярный ацидоз

КЩС – кислотно-щелочное состояние

АДГ – антидиуретический гормон

1,25(OH)₂D₃ —  1,25-дигидрокси-витамин D₃

УЗИ – ультразвуковое исследование

ДДАВП-тест — 1-дезамино-8-D-аргинин вазопрессин-тест

Термины и определения

Новые и узконаправленные профессиональные термины в настоящих клинических рекомендациях не используются.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Тубулопатии – канальцевые болезни почек, характеризуемые различными нарушениями тубулярного транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций, наследственного (первичные тубулопатии) или приобретенного характера (вторичные тубулопатии).

По локализации транспортного дефекта различают проксимальные, петлевые и дистальные тубулопатии.

1.2 Этиология и патогенез

1.2.1 Проксимальные тубулопатии

1.2.1.1 Гипофосфатемический рахит

Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) – заболевание, связанное с дефектом реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, проявляющееся у детей фосфатурией, гипофосфатемией и выраженными рахитическими изменениями, резистентными к обычным дозам витамина D [1, 5, 17, 18].

Описано несколько наследственных форм болезни, протекающих с изолированным нарушением проксимальной реабсорбции фосфатов в почках [1, 5, 17]:

• гипофосфатемический рахит, X-сцепленный доминантный (OMIM 307800);
• гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный (OMIM 193100);
• гипофосфатемический рахит, аутосомно-рецессивный (OMIM 241520; OMIM 613312);
• наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (OMIM 241530).

В норме транспорт фосфатов через люминальную мембрану проксимального канальца осуществляется натрий-фосфатными котранспортёрами (sodium-phosphate transporter 2a, 2c — NPT2а, NPT2c), экспрессия которых модифицируется фактором роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor 23 – FGF23) и паратгормоном.

FGF23 способствует развитию фосфатурии посредством угнетения реабсорбции фосфатов, вследствие редукции NPT2а, NPT2c и подавления экспрессии 1-?-гидроксилазы с последующей супрессией циркулирующего 1,25(OH)₂D.

Паратгормон так же ингибирует реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах, инактивируя натрий-фосфатные котранспортеры, но в отличие от FGF23 одновременно индуцирует транскрипцию 1-?-гидроксилазы, стимулируя синтез 1,25(OH)₂D в проксимальных канальцах, что ведет к повышению NPT2b-зависимой кишечной абсорбции фосфатов и подавлению транскрипции генов паратгормона.

При Х-сцепленном доминантном гипофосфатемическом рахите мутации в гене фосфат-регулирующей гомологичной эндопептидазы в локусе Хр22.1 (PHEX – phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked), приводят к нарушению ферментных систем, осуществляющих протеолиз FGF23. Избыток FGF23 обуславливает нарушение реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах почек, что формирует характерный биохимический фенотип, проявляющийся фосфатурией, гипофосфатемией, низким или нормальным, но неадекватно сниженным относительно гипофосфатемии уровнем 1,25(OH)₂D₃. Несмотря на то, что к настоящему времени описано более 170 мутаций PHEX-гена (миссенс, нонсенс, делеции, сплайс-сайт мутации), отчетливые генотип-фенотипические корреляции не описываются.

Причиной аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита является непосредственное возникновение мутаций в гене FGF23 на хромосоме 12p13.3, формирующих устойчивость фактора к протеолитическому расщеплению.

Возникновению аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита способствуют мутации в гене дентин матриксного протеина 1 (dentin matrix protein 1 – DMP1) на хромосоме 4q21 или гене эктонуклеоид пирофосфатазы/фосфодиэстеразы 1 (endonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 – ENPP1) на хромосоме 6q22-q23, так же способствующие повышению концентраций FGF23.

Аутосомно-рецессивный наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией развивается вследствие мутаций в гене SLC4A3 на хромосоме 9q34, непосредственно кодирующем натрий-фосфатный котранспортер (NPT2c) люминальной мембраны проксимальных канальцев.

1.2.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз

Проксимальный РТА (II тип) (OMIM 179830) – заболевание, характеризующееся нарушением реабсорбции бикарбонатов (НСО3-) в проксимальных канальцах [1, 2, 11, 12].

Первичный проксимальный РТА (изолированный) [1, 2, 11, 12]:

• Аутосомно-доминантный;
• Аутосомно-рецессивный с патологией глаз и отставанием в умственном развитии, мутация гена SLC4A4 (хромосома 4q21), нарушение структуры натрий-бикарбонатного котранспортера-1 (Na⁺-CO₃-cotransporter — NBC-1) базолатеральной мембраны проксимального канальца (OMIM 604278);
• Спорадический:

• транзиторный (детский), незрелость натрий-водородного антипортера-3 (Na⁺-H⁺ exchanger — NHE-3) апикальной мембраны проксимального канальца;
• персистирующий (взрослый).

Вторичный проксимальный РТА обусловлен рядом заболеваний: цистиноз, галактоземия, гликогеноз (тип I), тирозинемия, болезнь Вильсона, гиперпаратиреоидизм, медуллярная кистозная болезнь, витамин-Д-дефицитный и зависимый рахит, идиопатическая гиперкальциурия, первичная гипероксалурия, синдром Лоу, синдром Шегрена, множественная миелома. Также может быть вызван токсическим поражением проксимальных канальцев солями тяжелых металлов, некоторыми лекарственными препаратами.

В норме в проксимальных канальцах реабсорбируется до 90% профильтрованных бикарбонатов. Вследствие нарушения реабсорбции бикарбонатов в проксимальном канальце, бикарбонатурия развивается при нормальной концентрации бикарбонатов в плазме крови. Это ведёт к метаболическому ацидозу при отсутствии подкисления мочи, несмотря на сохранные механизмы дистальной секреции ионов H⁺. Как только концентрация плазменных бикарбонатов снижается ниже порогового значения (в большинстве случаев менее 15 ммоль/л, в отсутствии лечения), профильтрованные бикарбонаты начинают полностью реабсорбироваться, реакция мочи становится кислой].

1.2.1.3 Синдром Фанкони

Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) – заболевание, обусловленное генерализованной дисфункцией проксимальных канальцев, приводящей к нарушению реабсорбции аминокислот, глюкозы, калия, натрия, воды, фосфатов, бикарбонатов, мочевой кислоты [1, 2, 11].

Различают две формы заболевания [1, 2, 7, 8, 11, 25]:

• первичный идиопатический синдром Фанкони, в большинстве случаев носящий спорадический характер; единичные случаи могут являться наследственными (аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное наследование);
• вторичный синдром Фанкони, обусловленный генетическими болезнями (цистиноз, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, тирозинемия (тип I), гликогеноз (тип I), болезнь Вильсона-Коновалова, митохондриальные цитопатии, болезнь Дента, синдром Лоу), токсическим действием лекарств (гентамицин, тетрациклин, антиретровирусные препараты), солей тяжелых металлов, либо развивающийся вследствие первичного амилоидоза, множественной миеломы и некоторых других заболеваний.

Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз (OMIM 219800) [1,7,8], редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением кристаллов цистина внутри лизосом и сопровождается прогрессирующим поражением интерстициальной ткани почек с исходом в хроническую почечную недостаточность; частота встречаемости ~1:200000 новорожденных (Европа, США).

Дефект лизосомального переносчика цистина – цистинозина вызывается различными мутациями в гене CTNS (хромосома 17p13). Наиболее часто выявляемая большая делеция гена СTNS полностью нарушает его функцию.

Нарушение транспорта цистина через лизосомальную мембрану ведет к накоплению цистина в лизосоме, снижению цистина и цистеина в цитозоле, что приводит к повышению продукции реактивных радикалов кислорода, вызывает истощение АТФ и стимулирует апоптоз.

1.2.1.4 Ренальная глюкозурия

Ренальная глюкозурия – заболевание, обусловленное нарушением транспорта глюкозы в проксимальных канальцах почек, при нормальном уровне глюкозы в крови [20, 23].

• Аутосомно-доминантное наследование (тип А) (OMIM 233100) — мутация гена SLC5A2 натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2), хромосома 16p11.2;
• Аутосомно-рецессивное наследование (тип В) (OMIM 606824) — мутация гена SLC5A1 натрий-глюкозного котранспортера-1 (SGLT1), хромосома 22q12.3.

В физиологических условиях глюкоза полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах. Реабсорбция основной массы глюкозы происходит в S₁ и S₂ сегментах при участии почечно-специфичного натрий-глюкозного транспортёра-2 люминальной мембраны. Оставшаяся часть глюкозы удаляется из фильтрата в S₃ сегменте посредством натрий-глюкозного транспортёра-1. Этот транспортёр так же присутствует и в тонкой кишке. Как и другие мембранные транспортные системы, транспортёры глюкозы имеют предел насыщаемости. При снижении почечного порога для глюкозы, несмотря на нормальный уровень сахара в крови, появляется ренальная глюкозурия.

1.2.2 Петлевые тубулопатии

1.2.2.1 Синдром Барттера

Синдром Барттера – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефектом реабсорбции натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле, для которого характерно развитие гипокалиемии, гипохлоремии, метаболического алкалоза и гиперренинемического гиперальдостеронизма [1, 9, 14, 21].

• Неонатальный синдром Барттера (тип I) (OMIM 601678) — мутация гена NKCC2 (локус SLC12A1, хромосома 15q21.1), первичный дефект натрий/калий хлоридного котранспортера (Na-K-2CL) толстого восходящего колена петли Генле;
• Неонатальный синдром Барттера (тип II) (OMIM 241200) — мутация гена ROMK (локус KCNJ1, хромосома 11q24.3), нарушение функции канала ROMK
  (АТФ-чувствительный ректифицирующий калиевый канал) толстого восходящего колена петли Генле;
• Классический синдром Барттера (тип III) (OMIM 607364) — мутация гена CLCNKB (1p36.13), дефект структуры канала CLC-Kb (почечно-специфичный хлоридный канал) толстого восходящего колена петли Генле;
• Неонатальный синдром Барттера, ассоциированный с сенсоневральной тугоухостью (тип IV) (OMIM 602522) — мутация гена BSND (1p32.3), нарушение структуры мембрано-связанной субъединицы хлоридных каналов ClC-K (ClC-Ka, СlC-Kb).

При типе I неонатального варианта первичный дефект Na⁺-K⁺-2Cl^— -котранспортёра приводит к нарушению реабсорбции натрия в толстом восходящем колене петли Генле. Потеря натрия ведёт к снижению внутрисосудистого объёма, активации продукции ренина и альдостерона, повышению фракционной экскреции калия с последующей гипокалиемией и метаболическим алкалозом.

При типе 2 неонатального варианта нарушение функции канала ROMK препятствует возвращению реабсорбированного калия в просвет толстого восходящего колена петли Генле, что снижает функцию Na⁺-K⁺-2Cl^— -котранспортёра.

При неонатальном варианте синдрома Барттера развивается гиперкальциурия и нефрокальциноз.

Классический вариант (тип III) сопровождается нарушением транспорта хлоридов через базолатеральную мембрану обратно в циркуляцию, что ведёт к гиповолемии и последующей активации ренин-ангиотензиновой системы с развитием гипокалиемического метаболического алкалоза.

Нефрокальциноз отсутствует.

1.2.3 Дистальные тубулопатии

1.2.3.1 Синдром Гительмана

Синдром Гительмана (OMIM 263800), семейная гипокалиемическая гипомагнеземия, сольтеряющая тубулопатия, характеризующаяся гипомагнеземией, гипокальциурией и вторичным альдостеронизмом, который приводит к развитию гипокалиемии и метаболическому алкалозу [1, 9, 13].

Характерен аутосомно-рецессивный тип передачи – мутация гена в локусе SLC12A3 на хромосоме 16q13. Ген кодирует тиазид-чувствительный Na⁺-Cl^—котранспортер (NCCT) дистальных извитых канальцев.

Дефект Na⁺-Cl^—-котранспортера приводит к снижению транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах с последующим развитием гиповолемии и стимуляцией ренин-альдостероновой системы. Возникают гипокалиемия, гипомагнеземия и метаболический алкалоз.

1.2.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

Дистальный РТА (I тип) (OMIM 179800, OMIM 602722) – заболевание, характеризующееся тяжелым гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, вследствие нарушения экскреции водородных ионов в дистальном отделе нефрона [1, 2, 4].

Первичный дистальный РТА:

• Аутосомно-доминантный, мутация гена SLC4A1 (хромосома 17q21-22), нарушение структуры хлоридно-бикарбонатного антипортера-1 (AE-1 — anion exchager 1) базолатеральной мембраны кортикальных собирательных трубочек;
• Аутосомно-рецессивный с тугоухостью, мутация гена ATP6V1B1 (хромосома 2p13), нарушение структуры В1 субъединицы водородной АТФазы вставочных клеток популяции А апикальной мембраны кортикальных собирательных трубочек;
• Аутосомно-рецессивный без тугоухости, мутация гена ATP6V0А4 (хромосома 7q33-34), кодирующим альфа-4 субъединицу водородной АТФазы вставочных клеток популяции А апикальной мембраны кортикальных собирательных трубочек [1, 2, 4].

Наряду с семейными формами заболевания, встречаются и спорадические случаи.

Вторичные (приобретённые) формы дистального РТА описаны при многих патологических состояниях, обусловленных расстройствами метаболизма кальция с нефрокальцинозом и гиперкальциурией, первичным гиперпаратиреоидизмом, лекарственным и токсическим повреждением, другими почечными заболеваниями, в том числе медуллярной кистозной болезнью и губчатой почкой, аутоиммунными заболеваниями (гипергаммаглобулинемия, синдром Шегрена, аутоиммунный гепатит, тиреоидит, фиброзирующий альвеолит, системная красная волчанка, узелковый периартериит).  

Нарушение экскреции аммония при всех вариантах вторично. Реабсорбция бикарбоната количественно нормальна, но, в соответствии с повышением рН мочи, определенная степень бикарбонатурии обязательно присутствует (менее 5% профильтрованного количества).

При тяжелом хроническом метаболическом ацидозе кость обеспечивает до 40% буферной емкости крови; нейтрализация ионов водорода костным карбонатом вызывает высвобождение кальция из кости во внеклеточную жидкость, что ведёт к нарушению её нормальной структуры и разнообразным костным деформациям.

Экскреция цитрата в проксимальном канальце снижена, что является основой формирования нефрокальциноза.

1.2.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

Псевдогипоальдостеронизм — гетерогенная группа клинических форм, возникающих вследствие неспособности альдостерона осуществлять свои основные физиологические эффекты по обеспечению экскреции ионов калия и водорода [1, 3, 19, 22].

• Псевдогипоальдостеронизм, тип I

• Аутосомно-доминантная ренальная форма (OMIM 600983) — мутации гена MLR (NR3C2, 4q31.1) минералокортикоидных рецепторов главных клеток собирательных трубочек [1, 3, 22].

У младенцев описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли, его рассматривают как вариант ренального псевдогипоальдостеронизма тип I.

Способность подкислять мочу после нагрузки кислотами при заболевании сохранена, но экскреция кислот почками снижена в связи с очень низкой экскрецией аммония. Хотя снижение продукции аммония обусловлено самой гиперкалиемией, в механизме развития этой формы ключевую роль играет дефицит альдостерона или резистентность к нему почечных канальцев. 

• Аутосомно-рецессивная полиорганная форма (OMIM 600228, OMIM 600760, OMIM 600761) — мутации в генах, кодирующих ?, ?, ? субъединицы натриевых эпителиальных каналов (ENaC) собирательных трубочек (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, 12p13, 6p13) [1, 3, 22]. Дефект транспорта натрия во многих органах, содержащих эпителиальные натриевые каналы – в почках, легких, кишечнике, экзокринных железах.

• Псевдогипоальдостеронизм, тип II (синдром Gordon – синдром Гордона)

• Аутосомно-доминантное наследование (OMIM 601844, OMIM 605232, OMIM 605775, OMIM 603136) — мутации в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, кодирующих киназы, ответственные за транс- и парацеллюлярное движение хлора, что вторично приводит к повреждению секреции калия и водорода [1, 19].

Повышена реабсорбция хлорида натрия в толстом восходящем колене петли Генле, что приводит к нарушению секреции калия и водорода в кортикальных собирательных трубочках.

• Приобретённые формы псевдогипоальдостеронизма описаны при обструктивной уропатии, тубулоинтерстициальном нефрите, тяжелом пиелонефрите, серповидно-клеточной нефропатии, системной красной волчанке, амилоидозе, множественной миеломе, неонатальном медуллярном некрозе, одностороннем тромбозе почечной вены.

1.2.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

Нефрогенный несахарный диабет — редкое наследственное заболевание, характеризуемое отсутствием проницаемости собирательных трубочек для воды и резистентностью к действию антидиуретического гормона при его адекватной секреции [1, 24, 26, 27].

Х-сцепленная рецессивная форма (OMIM 304800) – мутации гена AVPR2 (локус Хq28), кодирующего рецептор к аргинин-вазопрессину (V2R) в клетках собирательных трубочек.

Активируясь при связывании с вазопрессином, рецептор V2 вызывает повышение цАМФ. Это приводит к передвижению в сторону апикальной мембраны внутриклеточных везикул содержащих водные каналы аквапорина-2 (AQ-2), что повышает проницаемость канальцев для воды. Генетический дефект, включающий различное количество мутаций в гене V₂-рецептора, приводит к снижению связывания вазопрессина с рецептором, уменьшению синтеза или увеличению деградации самого рецептора. В результате блокируется антидиуретическое действие антидиуретического гормона (АДГ). Различные мутации ассоциированы с вариабельной резистентностью к АДГ.  Х-сцепленный вариант наследования подразумевает наличие выраженной полиурии у мальчиков; у асимптоматичных большую часть времени лиц женского пола полиурия может возникнуть в течение беременности, когда секреция плацентарной вазопрессиназы приводит к повышению клиренса эндогенного АДГ.

Аутосомно-рецессивная форма (OMIM 125800) вызвана мутациями в гене аквапорина-2 (AQP2, локус 12q13). Болеют как мальчики, так и девочки. 

Пострецепторный дефект заключён в нарушении движения и последующего слияния с люминальной мембраной АДГ-чувствительных водных каналов аквапорина-2, локализованных в цитозоле главных клеток собирательных трубок, что препятствует пассивной диффузии воды.

Существование аутосомно-доминантной формы наследования болезни оспаривается, но единичные случаи описаны.

Помимо генетически-детерминированных, встречаются и спорадические случаи болезни.

1.2.3.5 Синдром Лиддла

Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) (OMIM 177200) – наследственное заболевание, характеризующееся ранним дебютом тяжелой артериальной гипертензии, в сочетании с низкими уровнями активности ренина и альдостерона плазмы, гипокалиемией и метаболическим алкалозом [10].

Аутосомно-доминантный тип наследования — мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2), которые приводят к нарушению структуры ? и ? субъединиц амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC) связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубок.

Замедление деградации ENaC проявляется избыточной реабсорбцией натрия и потерей калия. Избыточная реабсорбция натрия ведет к артериальной гипертензии вследствие увеличения объема циркулирующей крови, что подавляет секрецию ренина и альдостерона.

1.3 Эпидемиология

Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит является наиболее частой наследуемой формой рахита с частотой встречаемости 1:20000 — 1:50000 живых новорождённых. Другие наследственные формы гипофосфатемического рахита с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типом наследования встречаются гораздо реже.

Изолированный проксимальный РТА, первичный генетически-детерминированный синдром Фанкони (OMIM 134600, OMIM 615605, OMIM 613388) встречаются крайне редко. Данные о распространенности заболеваний отсутствуют.

Показатели распространенности семейной ренальной глюкозурии варьируют от 0,6% до 6,3%, в зависимости от диагностических критериев, используемых для постановки диагноза.

Синдром Барттера является крайне редким заболеванием. Точная частота встречаемости в России и Соединенных Штатах неизвестна; в Швеции — 1,2 случая на 1 млн человек.

Раcпространенность синдрома Гительмана — около 25 случаев на 1 млн человек; в европеоидной популяции распространенность гетерозигот — около 1%.

Изолированный дистальный РТА встречается крайне редко. Данные о распространенности заболевания отсутствуют.

Псевдогипоальдостеронизм встречается крайне редко, частота встречаемости 1:47000 живых новорожденных.

Эпидемиология нефрогенного несахарного диабета зависит от типа наследования. Х-сцепленный нефрогенный несахарный диабет крайне редкое заболевание, тем не менее, по частоте встречаемости превышает аутосомно-рецессивный тип в соотношении 9:1. Частота мутаций у лиц мужского пола составляет 4 случая на 1000.000 населения.

Синдром Лиддла встречается крайне редко. Данные о распространенности заболевания отсутствуют.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Нарушения, развивающиеся в результате дисфункции почечных канальцев (N25):

N25.0 – Почечная остеодистрофия;

N25.1 – Нефрогенный несахарный диабет;

N25.8 – Другие нарушения, обусловленные дисфункцией почечных канальцев;

N25.9 – Нарушение функции почечных канальцев уточненное.

1.5 Примеры диагнозов

1. Гипофосфатемический рахит, Х-сцепленный доминантный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
2. Гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
3. Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип), аутосомно-рецессивный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
4. Нефропатический цистиноз. Вторичный синдром де Тони-Дебре-Фанкони. Хроническая болезнь почек 1 стадия. Отставание физического развития.
5. Ренальная глюкозурия, тип А.
6. Глюкозо-галактозная мальабсорбция, тип В. Вторичный нефрокальциноз. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
7. Синдром Барттера (тип III), классический вариант. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
8. Синдром Барттера (тип I), неонатальный вариант. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
9. Синдром Гительмана. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
10. Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип), аутосомно-рецессивный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
11. Псевдогипоальдостеронизм (тип I), ренальная форма. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
12. Псевдогипоальдостеронизм (тип II). Артериальная гипертензия 2 степень. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
13. Нефрогенный несахарный диабет, Х-сцепленный рецессивный. Хроническая болезнь почек 1 стадия.
14. Синдром Лиддла. Артериальная гипертензия 2 степень. Хроническая болезнь почек 2 стадия.

1.6 Классификация

По локализации транспортного дефекта различают проксимальные, петлевые и дистальные тубулопатии.

К проксимальным тубулопатиям относят гипофосфатемический рахит проксимальный РТА, синдром Фанкони ренальную глюкозурию.

К петлевым тубулопатиям относят синдром Барттера (различают неонатальный и классический синдром Барттера).

К дистальным тубулопатиям относят синдром Гительмана, дистальный РТА, псевдогипоальдостеронизм, нефрогенный несахарный диабет, синдром Лиддла.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

2.1.1 Проксимальные тубулопатии

2.1.1.1 Гипофосфатемический рахит

Важен анализ родословной: поиск случаев подтверждённого заболевания у членов семьи и родственников.       

Заболевание манифестирует в возрасте 9-13 месяцев. Клиническая картина проявляется отставанием в росте, разнообразными симптомами рахита (наиболее ранний симптом – прогрессирующее, несмотря на проведение профилактики рахита обычными дозами витамина D, искривление нижних конечностей). Зубы появляются с опозданием, типичны дефекты эмали и множественный кариес.

2.1.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

Наиболее часто заболевание манифестирует в возрасте 1–18 мес. Единственное клиническое проявление аутосомно-доминантного типа – отставание в росте [1, 2, 11, 12]. При аутосомно-рецессивном типе наряду с отставанием в росте присутствуют глазные аномалии (глаукома, катаракта), а также отставание в умственном развитии [1, 2, 11]. Для транзиторного младенческого типа характерны: задержка роста, снижение аппетита, тошнота, рвота, приступы дегидратации и гипотонии.

2.1.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

Симптомы синдрома Фанкони: полиурия, дегидратация, мышечная слабость, отсутствие аппетита, плохая прибавка в весе, задержка роста, рахитоподобные изменения скелета, отставание в умственном развитии.

Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз. Инфантильная форма нефропатического цистиноза манифестирует с синдрома Фанкони в возрасте 6-12 месяцев с быстрой прогрессией до терминальной стадии хронической почечной недостаточности (к 8-12 годам) [1, 7, 8].

Ювенильную форму нефропатического цистиноза отличают более поздний дебют в течение пубертатного периода, меньшая выраженность клиники синдрома Фанкони, медленная прогрессия до хронической почечной недостаточности. Взрослая форма болезни протекает с изолированным поражением глаз [1, 7, 8].

2.1.1.4 Ренальная глюкозурия

Изолированная ренальная глюкозурия (тип А) протекает бессимптомно. 

Основными клиническими симптомами глюкозо-галактозной мальабсорбции (тип В) являются: водянистая диарея, отсутствие прибавки в весе, признаки обезвоживания.

2.1.2 Петлевые тубулопатии

2.1.2.1 Синдром Барттера

• Полигидрамнион/недоношенность;
• Низкая масса тела при рождении;
• Задержка роста;
• Полиурия (с эпизодами тяжелой дегидратации)/полидипсия;
• Мышечная гипотония;
• Судороги.

2.1.3 Дистальные тубулопатии

2.1.3.1 Синдром Гительмана

В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно, изредка наблюдаются эпизоды лихорадки, рвоты, болей в животе, мышечной слабости, тетании.

2.1.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

Заболевание манифестирует в возрасте от шести месяцев до двух лет. Типичные проявления — отставание в росте и выраженные рахитоподобные изменения скелета. Гипокалиемия — одна из основных причин полиурии, внезапных кризов дегидратации, сердечных аритмий, вялых параличей и сонливости.

2.1.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

Псевдогипоальдостеронизм тип I включает две  клинические формы: с ренальными и  с полиорганными нарушениями.

Наиболее часто наблюдают ренальную аутосомно-доминантную форму. Клиника вариабельна, может протекать с угрозой жизни в связи с тяжелой потерей соли и выраженной гиперкалиемией.

Характерны:

• полиурия, полидипсия;
• эпизоды дегидратации;
• задержка физического развития;
• артериальная гипотензия.

В возрасте 1-2 лет может наступить улучшение, предположительно, за счет «дозревания» проксимального тубулярного транспорта, развития «солевого» аппетита и улучшения ренального тубулярного ответа на минералокортикоиды.

При второй форме с множественной органной резистентностью к минералокортикоидам эпизоды потери соли отмечаются сразу после рождения,  тогда же возможен и летальный исход.

У младенцев также описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли. Эта форма названа гиперкалиемией раннего возраста, её рассматривают как вариант ренального псевдогипоальдостеронизма тип I.

2.1.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

Первые признаки болезни наблюдают в возрасте 3-6 мес:

•   полиурия (частое выделение большого количества гипотоничной мочи);
•   полидипсия (сильная жажда);
•   недостаточное нарастание массы тела;
•   задержка роста;
•   приступы обезвоживания: снижение тургора кожи, рвота, запоры, необъяснимое повышение температуры, при тяжелом обезвоживании – судороги.

В раннем возрасте полиурия и полидипсия маскируются физиологической полиурией и полидипсией грудного возраста, так же может наблюдаться отсутствие жажды, в связи с незрелостью её центра или нечуствительностью осморецепторов.

В возрасте старше года жажда и полиурия ярко выражены, дети выпивают и выделяют до 6-10 л/(м²/сут). В дальнейшем может присоединиться задержка психомоторного развития, степень её зависит от времени постановки диагноза. При рано начатом лечении отставание можно ликвидировать.

2.1.3.5 Синдром Лиддла

Характерны: тяжелая артериальная гипертензия, быстрая утомляемость, полиурия мышечная гипотония.

2.2 Физикальное обследование

2.2.1 Проксимальные тубулопатии

2.2.1.1 Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет)

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния костной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота.

Характерны:

• Низкий/крайне низкий рост;
• Рахитоподобные изменения скелета, включая выраженную деформацию (варусная/вальгусная) нижних конечностей.

2.2.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота.

Характерен низкий рост.

2.2.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, умственного развития ребенка, состояния костной системы, мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза.

Характерны [1, 7, 8, 11]:

• Низкий/крайне низкий рост, вес;
• Рахитоподобные изменения скелета;
• Мышечная гипотония
• Полиурия.

Ранними и патогномоничными экстраренальными проявлениями нефропатического цистиноза считаются отложения кристаллов цистина в роговице (кератопатия), выявляющиеся со второго года жизни, в дальнейшем могут поражаться эндокринные органы (гипотиреоз, сахарный диабет, гипогонадизм (у мальчиков), нервная система (нейромиопатия, эпилепсия, мозжечковые и пирамидные расстройства, отставание в умственном развитии), печень и поджелудочная железа [7, 8].

2.2.1.4 Ренальная глюкозурия

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза, исследование частоты и характера стула.

Для глюкозо—галактозной мальабсорбции (тип В) характерны:

• Низкий вес;
• Снижение тургора кожных покровов;
• Мышечная гипотония;
• Водянистая диарея.

2.2.2 Петлевые тубулопатии

2.2.2.1 Синдром Барттера

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза.

Характерны:

• Низкий/крайне низкий рост, вес;
• Мышечная гипотония
• Полиурия.

2.2.3 Дистальные тубулопатии

2.2.3.1 Синдром Гительмана

В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно. Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза.

2.2.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, состояния костной системы, мышечной системы, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота, учет объема выпитой жидкости, диуреза.

• Характерны:
• Низкий/крайне низкий рост, вес;
• Рахитоподобные изменения скелета;
• Мышечная гипотония;
• Полиурия.

2.2.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, измерение артериального давления, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота.

Псевдогипоальдостеронизм тип I: для обеих форм (ренальной и полиорганной) характерны задержка физического развития, симптомы дегидратации, артериальная гипотензия. Для полиорганной формые (сразу после рождения), помимо симптомов дегидратации,  также характерны затруднение дыхания, кашель, одышка.

Псевдогипоальдостеронизм тип II (синдром Gordon) развивается в подростковом возрасте, всегда присутствует тяжелая артериальная гипертензия.

2.2.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, измерение артериального давления, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота. Характерны: низкое/очень низкое физическое развитие, симптомы дегидратации, полиурия, полидипсия.

2.2.3.5 Синдром Лиддла

Общий осмотр подразумевает оценку физического развития ребенка, измерение артериального давления, подсчет частоты дыхания, сердечных сокращений, аускультацию легких, сердца, пальпацию живота.

Определяются:

• Тяжелая объемзависимая артериальная гипертензия
• Отставание в психическом и физическом развитии
• Мышечная гипотония, быстрая утомляемость, тахикардия
• Полиурия

2.3 Лабораторная диагностика

2.3.1 Проксимальные тубулопатии

2.3.1.1 Гипофосфатемический рахит

Ведущими лабораторными симптомами FGF23-зависимых форм гипофосфатемического рахита (Х-сцепленный доминантный ГФР, аутосомно-доминантный ГФР, аутосомно-рецессивный ГФР) являются: гипофосфатемия (менее 0,8 ммоль/л), фосфатурия [1, 5, 17]. Кальций сыворотки и 25(OH)D₃ в норме, уровень 1,25(OH)₂D₃ низкий или нормальный, уровень паратгормона нормальный или незначительно повышен [1, 5, 17]. Отсутствует метаболический ацидоз. Повышена активность щелочной фосфатазы. Почечные функции остаются сохранными.

• Рекомендуется исследование:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ)
• биохимического анализа суточной мочи: определение фосфатов
• соотношений фосфаты/креатинин в разовой (второй   утренней) порции мочи
• биохимического анализа крови: фосфор, кальций, креатинин, щелочная фосфатаза;
• уровня паратгормона [1, 5, 17].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

Комментарий: Диагностические критерии FGF23-зависимых форм гипофосфатемического рахита представлены в таблице 1.

Таблица 1. Диагностические критерии FGF23-зависимых форм гипофосфатемического рахита

Показатель	X-ГФР
Фосфор сыворотки	Ниже нормы (гипофосфатемия)
Экскреция фосфатов с мочой	Выше нормы (фракционная экскреция > 15%)
Кальций сыворотки	Норма
Экскреция кальция с мочой	Норма
Экскреция белка с мочой	Норма
Экскреция аминокислот с мочой	Норма
Экскреция глюкозы с мочой	Норма
1,25(OH)2D3	Ниже нормы/норма
25(OH)D3	Норма
Паратгормон	Норма/незначительно повышен
КЩС	Отсутствие метаболического ацидоза

2.3.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

• Рекомендуется исследование:
• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ)
• рН свежевыпущенной мочи
• биохимического анализа суточной мочи: глюкоза, фосфаты, кальций, белок;  аммоний, цитраты, титруемые кислоты
• соотношений фосфаты/креатинин, кальций/креатинин в разовой (второй   утренней) порции мочи
• биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор,  креатинин, глюкоза [1, 2, 11, 12].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С)

Комментарии:

Диагностические критерии проксимального ренального тубулярного ацидоза (II тип)

• Метаболический ацидоз;
• рН мочи < 5,5 (в условиях декомпенсированного ацидоза);
• Экскреция аммония – в норме;
• Экскреция цитрата – в норме;
• Фракционная экскреция бикарбоната более 15-20% (при HCO₃^—
  в плазме > 20 ммоль/л) [1, 2, 11, 12]

2.3.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

• Рекомендуется исследование [1, 2, 7, 8, 11]:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ);
• рН свежевыпущенной мочи;
• биохимического анализа суточной мочи: титруемые кислоты, аммоний, кальций, фосфаты, глюкоза, белок, аминокислоты, калий;
• соотношений кальций/креатинин, фосфаты/креатинин в разовой порции  мочи (вторая утренняя порция);
• биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор, креатинин, глюкоза.

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С)

Комментарии:

Критерии диагностикисиндрома Фанкони [1, 7, 8, 11]:

• Метаболический ацидоз (проксимальный РТА со снижением уровня стандартных бикарбонатов ниже 18 ммоль/л);
• Генерализованная аминоацидурия;
• Протеинурия (небольшая или умеренная);
• Глюкозурия;
• Фосфатурия;
• Гипофосфатемия;
• Гипокалиемия, гипонатриемия;
• Гипоурикемия;
• Полиурия;
• Рахит.

2.3.1.4 Ренальная глюкозурия

• Рекомендуется исследование:

• общего анализа мочи (глюкоза);
• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ);
• Биохимического анализа крови: глюкоза, калий, натрий, хлориды, креатинин [20, 23].

 (Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С)

Комментарии:

Диагностические критерии ренальной глюкозурии:

• Уровень глюкозы в крови – в норме
• Экскреция глюкозы с мочой – повышена (глюкозурия от 2 г/сут до 30 г/сут) [20, 23].

2.3.2 Петлевые тубулопатии

2.3.2.1 Синдром Барттера

• Рекомендуется исследование:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ);
• биохимического анализа суточной мочи: кальций;
• соотношения кальций/креатинин в разовой порции  мочи (вторая утренняя порция);
• биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, магний креатинин [1, 9, 21].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С)

Комментарии:

Диагностические критерии синдрома Барттера:

• гипокалиемия;
• гипохлоремия;
• гипонатриемия;
• метаболический алкалоз;
• гиперкальциурия (неонатальный вариант);
• нефрокальциноз (неонатальный вариант);

При классическом варианте синдрома нефрокальциноз отсутствует [1, 9, 21].

2.3.3 Дистальные тубулопатии

2.3.3.1 Синдром Гительмана

• Рекомендуется исследование:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ);
• биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, магний, кальций, креатинин [1, 9, 13].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

Комментарии:

Диагностические критерии синдрома Гительмана:

• гипокалиемия;
• метаболический алкалоз
• гипомагнеземия; 
• снижение экскреции кальция с мочой (гипокальциурия) [1, 9, 13].

2.3.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

• Рекомендуется исследование:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ);
• рН свежевыпущенной мочи;
• биохимического анализа суточной мочи: титруемые кислоты, аммоний, кальций, фосфаты, глюкоза, белок;
• соотношений кальций/креатинин, фосфаты/креатинин в разовой порции  мочи (вторая утренняя порция);
• биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор, креатинин [1, 2].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

Комментарии:

Диагностические критерии дистального РТА (1 тип):

• Метаболический ацидоз: стандартный бикарбонат (HCO₃^—) в плазме < 15 ммоль/л
• рН мочи > 6,0 (реакция мочи всегда щелочная)
• Экскреция аммония снижена
• Экскреция цитрата снижена
• Фракционная экскреция бикарбоната менее 3% (при HCO₃^—
  в плазме > 20 ммоль/л) [1, 2].

2.3.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

• Рекомендуется исследование:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ)
• рН свежевыпущенной мочи
• биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, креатинин
• активности ренина плазмы, концентрации альдостерона плазмы [1, 3, 19, 22].

(Сила рекомендаций 4; уровень доказательств C)

Комментарии:

Диагностические критерии псевдогипоальдостеронизма:  

Псевдогипоальдостеронизм тип I

• Гипонатриемия
• Гиперкалиемия
• Метаболический ацидоз
• Повышение активности ренина и концентрации альдостерона плазмы
• Повышение натрия и хлоридов в поте, слюне, кале (полиорганная форма) [1, 3, 22].

Псевдогипоальдостеронизм тип II (синдром Gordon)

• Гиперкалиемия
• Метаболический ацидоз
• Снижение активности ренина
• Нормальная или низкая концентрация альдостерона плазмы (при нормальном уровне креатинина в крови) [1,19].

В случае выявления гиперкалиемии и кислой реакции мочи диагноз псевдогипоальдостеронизма следует подтверждать исследованием активности ренина и содержания альдостерона в сыворотке крови .

2.3.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

• Рекомендуется исследование:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ)
• относительной плотности мочи, осмоляльности плазмы, осмоляльности мочи
• биохимического анализа крови: натрий, хлориды, калий, креатинин, мочевина, глюкоза [1, 24, 26, 27].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

Комментарии:

Проба с экзогенным антидиуретическим гормоном

ДДАВП-тест (1-дезамино-8-D-аргинин вазопрессин-тест) – проба с введением АДГ. Суть пробы заключена в определении реакции почечного концентрационного механизма на введение экзогенного вазопрессина. Детям до года данную пробу проводят в исключительных случаях.

Осмоляльность мочи после применения препарата должна повышаться до 800-900 мОсм/кг (плотность до 1020-1025) в последовательно собранных анализах мочи. Отсутствие повышения осмоляльности и относительной плотности мочи подтверждает резистентость собирательных трубочек к действию АДГ, что характерно для нефрогенного несахарного диабета.

Диагностические критерии нефрогенного несахарного диабета

Анализ мочи:

• стойкая гипостенурия (низкая относительная плотность мочи 1001-1004, низкая осмоляльность мочи — менее 250 мОсм/кг);
• В моче нет белка, глюкозы, осадок нормальный [1, 24, 26, 27].

Исследование крови:

• гиперосмоляльность плазмы > 300 мОсм/кг
• гипернатриемия [1, 24, 26, 27].

2.3.3.5 Синдром Лиддла

• Рекомендовано исследование:

• КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат — HCO₃^—, ВЕ)
• биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, креатинин
• активности ренина плазмы
• уровня альдостерона плазмы [10].

(Сила рекомендаций 4; уровень доказательств C)

Комментарии:

Диагностические критерии синдрома Лиддла 

• Гипокалиемия
• Метаболический алкалоз
• Низкая активность ренина плазмы  
• Низкие уровни альдостерона плазмы [10].

2.4 Инструментальная диагностика

2.4.1 Проксимальные тубулопатии

2.4.1.1 Гипофосфатемический рахит

• С целью определения выраженности рахитических изменений скелета рекомендовано проводить:

• Рентгенографию кистей, определение костного возраста;
• Денситометрию;
• Рентгенографию трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов [1, 5, 17].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

• Ультразвуковое исследование почек у нелеченых детей всегда в норме, но в ходе лечения 1,25-дигидрокси-витамином D3 обязательно рекомендован динамический контроль УЗИ почек в связи с возможностью развития нефрокальциноза [1, 5, 17].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

2.4.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

• Рекомендовано проведение УЗИ почек при постановке диагноза [1, 2, 11, 12].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С)

Комментарий: При первичном проксимальном ренальном тубулярном ацидозе УЗИ почек всегда в норме.

2.4.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

Визуализационные исследования не играют важной роли в постановке собственно диагноза синдрома Фанкони (де Тони-Дебре).

• Рекомендовано проведение:

• УЗИ почек, мочевого пузыря
• Рентгенография кистей, определение костного возраста
• Денситометрия
• Рентгенография трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов [1, 7, 8, 11] .

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С).

2.4.1.4 Ренальная глюкозурия

• Для постановки диагноза глюкозо-галактозной мальабсорбции (тип В) рекомендовано проведение УЗИ почек, с целью выявления нефрокальциноза [20, 23].

Комментарий: Визуализационные исследования не требуются при изолированной ренальной глюкозурии (тип А) [20, 23].

 (Сила рекомендации 3; уровень доказательств С)

2.4.2 Петлевые тубулопатии

2.4.2.1 Синдром Барттера

• Для постановки классического, либо неонатального синдрома Барттера рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) почек с целью выявления нефрокальциноза [1, 9, 21].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств С)

2.4.3 Дистальные тубулопатии

2.4.3.1 Синдром Гительмана

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) почек, мочевого пузыря с целью дифференциальной диагностики с неонатальными вариантами синдрома Барттера [1, 9, 13].

(Сила рекомендации 4; уровень доказательств С)

2.4.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

• Рекомендовано проведение УЗИ почек с целью выявления нефрокальциноза, уролитиаза (состав мочевых камней – фосфат кальция) [1, 2].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

• С целью оценки выраженности рахитических изменений скелета рекомендовано проведение рентгенографии кистей, определение костного возраста, денситометрии, рентгенографии трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов [1, 2].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

2.4.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

• Рекомендовано проведение УЗИ почек при постановке диагноза.

Комментарий: УЗИ почек при псевдогипоальдостеронизме — всегда в норме [1, 3, 22].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

2.4.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) почек: постоянное выделение большого объема мочи способствует появлению гипотонии и дилатации собирательной системы почек, мочеточников и мочевого пузыря [1,  27].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

2.4.3.5 Синдром Лиддла

• Рекомендовано проведение визуализационных исследований для дифференциальной диагностики в зависимости от предполагаемой нозологии.

Комментарий: Визуализационные исследования при синдроме Лиддла неинформативны [10].

(Сила рекомендации 4; уровень доказательств C)

2.5 Иная диагностика

2.5.1 Проксимальные тубулопатии

2.5.1.1 Гипофосфатемический рахит

• У пациентов с ГФР рекомендовано проведение генетического анализа при возможности [1,5,17].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств С)

2.5.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

• Рекомендовано проведение осмотра офтальмолога, невролога при наличии показаний [2, 11, 12].

(Сила рекомендации 4; уровень доказательств С)

2.5.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

• С целью исключения нефропатического цистиноза, болезни Вильсона как причин синдрома Фанкони (де Тони-Дебре), рекомендовано офтальмологическое обследование с применением щелевой лампы [7, 8].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств С)

Комментарий: при офтальмологическом обследовании можно обнаружить отложения кристаллов цистина в роговице, колец Кайзера-Флейшера. Также оправдана консультация офтальмолога при подозрении на галактоземию, синдром Лоу (врожденная катаракта).

• У пациентов с цистинозом при появлении признаков эндокринологической, неврологической патологии рекомендована консультация эндокринолога, невролога с целью определения дальнейшего объема дополнительных исследований [7, 8].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств С)

Комментарии:

Критерии диагностики нефропатического цистиноза, как причины синдрома Фанкони [1, 7, 8]:

• Обнаружение кристаллов цистина в роговице при помощи щелевой лампы (появляются со второго года жизни, к возрасту 16 месяцев, и имеют вид  игольчатых, опалесцирующих помутнений);
• Повышение содержания цистина в лейкоцитах (пораженные гомозиготы 2-15 нмоль/мг  белка; в норме < 0,5 нмоль/мг белка);
• Наличие мутаций в гене CTNS.

2.5.2 Дистальные тубулопатии

2.5.2.1  Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

• Рекомендована аудиограмма с целью выявления сенсоневральной тугоухости [1, 2].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

2.6 Дифференциальная диагностика

2.6.1 Проксимальные тубулопатии

2.6.1.1 Гипофосфатемический рахит

FGF23-зависимые формы ГФР необходимо дифференцировать с обычным витамин-D-дефицитным рахитом, дистальным ренальным тубулярным ацидозом, синдромом Фанкони (де Тони-Дебре).

Наследственный ГФР с гиперкальциурией отличается от Х-сцепленного доминантного ГФР повышенными уровнями 1,25(OH)₂D₃, 25(OH)D₃, низким уровнем паратгормона и высокой абсорбцией кальция в кишечнике.

Для большинства форм ГФР существует генетическое подтверждение.

2.6.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

• Синдром Фанкони (де Тони-Дебре);
• Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип).

2.6.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

Сочетанное повреждение многих парциальных функций проксимальных канальцев отличает синдром Фанкони (де Тони-Дебре) от других тубулопатий (проксимального и дистального РТА, ренального гипофосфатемического рахита).

2.6.1.4 Ренальная глюкозурия

Ренальную гдюкозурию необходимо дифференцировать с сахарным диабетом, синдромом Фанкони, меллитуриями (галактозурией, фруктозурией, лактозурией или пентозурией).

С целью исключения сахарного диабета глюкозурию необходимо интерпретировать параллельно измерению концентрации глюкозы в сыворотке крови. Отсутствие метаболического ацидоза сразу исключает синдром Фанкони. 

2.6.2 Петлевые тубулопатии

2.6.2.1 Синдром Барттера

Дифференциальный диагноз проводят с синдромом Гительмана, семейной гипомагнеземией с гиперкальциурией/нефрокальцинозом, всеми случаями гипокалиемического алкалоза, обусловленного избыточным применением петлевых или тиазидных диуретиков, рвотой,  кишечной потерей натрия и калия, потерей хлорида через кожу при муковисцидозе.

2.6.3 Дистальные тубулопатии

2.6.3.1 Синдром Гительмана

Дифференциальный диагноз проводят с синдромом Барттера.

2.6.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

Генетически детерминированные формы дистального РТА (I тип) необходимо дифференцировать с проксимальным РТА (II тип), в т.ч. в составе синдрома Фанкони
(де Тони-Дебре), псевдогипоальдостеронизмом, первичной гипероксалурией и некоторыми другими вариантами нефрокальциноза.

2.6.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

Псевдогипоальдостеронизм необходимо дифференцировать с дистальным РТА (I тип), проксимальным РТА (II тип), гипоренинемическим гипоальдостеронизмом.

2.6.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

• Первичная полидипсия;
• Центральный несахарный диабет;
• Осмотический диурез, вследствие диабетической гипергликемии.

При данных состояниях проведение ДДАВП-теста вызывает повышение осмоляльности и  плотности мочи. Возможно применение теста с ограничением жидкости. Никогда не следует проводить тест с водной депривацией в присутствии гипернатриемии и/или повышенной осмоляльности плазмы. В этой ситуации, а также в ряде случаев и у младенцев, достаточно парного анализа осмоляльности мочи и плазмы.

Первичная полидипсия, или психогенная полидипсия, возникает у больных с психическими нарушениями или у лиц, пребывающих в длительном тревожно-мнительном состоянии. Характерно избыточное потребление жидкости (до 12 л/сут), что приводит к снижению осмоляльности плазмы (240-280 мОсм/кг). Подавление секреции АДГ сопровождается уменьшением его концентрации в плазме крови и уменьшением реабсорбции воды в дистальных отделах нефрона. Пока осмоляльность плазмы  не возрастёт до нормальных значений, выделяется большой объем разведенной мочи (осмоляльность мочи менее 250 мОсм/кг, плотность менее 1005).

У больных с центральным несахарным диабетом, имеющих доступ к воде, при сохранном механизме возникновения жажды будет отмечаться полиурия (осмоляльность мочи менее 250 мОсм/кг, относительная плотность менее 1005-1007), полидипсия и нормальная  осмоляльность плазмы (280-295 мОсм/кг).  

Паренхиматозные заболевания

Существует целый ряд заболеваний, сопровождаемых повреждением почечных канальцев и интерстиция с симптомами полиурии и полидипсии. Это дистальный ренальный канальцевый ацидоз, цистиноз, нефронофтиз, обструктивная уропатия, амилоидоз почек, серповидно-клеточная нефропатия, синдром Шегрена, миеломная почка и нефропатия при болезни легких цепей; нефропатия, обусловленная отравлением свинцом; лекарственно-индуцированное повреждение (соли лития, цидофовир, амфотерицин В). Диурез в этих случаях не превышает 3,5 л/(м²х сут).

2.6.3.5 Синдром Лиддла

• Первичный гиперальдостеронизм;
• Некоторые варианты синдрома Иценко-Кушинга. 

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1  Проксимальные тубулопатии

3.1.1.1  Гипофосфатемический рахит

Стандартная терапия FGF23-медиируемых гипофосфатемических рахитов (Х-ГФР, аутосомно-доминантный ГФР, аутосомно-рецессивный ГФР) основана  на одновременном назначении неорганических фосфатов и активных аналогов витамина D (чаще кальцитриол^ж,вк; так же используется альфакальцидол^ж,вк) и направлена на клиническое излечение рахита, улучшение гистологии костной ткани [1, 5, 6, 18]. Раннее начало лечения позволяет избежать деформации костей. Дозы и длительность лечения определяются выраженностью рахитических изменений, уровнем фосфатов в крови, возрастом пациентов. Более высокие дозы препаратов необходимы в начале терапии и в периоды интенсивного роста ребенка.

• Оптимальные дозы фосфатов не определены. Обычно рекомендуется пероральный прием фосфата в дозе 30-40 мг/кг в день по элементарному фосфору в 4-5 приемов [1, 5, 17, 18] 1,25-дигидрокси-витамин D₃ применяется в ежедневной дозе 0,02-0,05 мкг/кг/сут (20-50 нг/кг/сут) в 2-3 приема [1, 5, 17, 18].  

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

Комментарий: Возможно повышение дозы фосфатов в периоды интенсивного роста (до 55-70 мг/кг в день по элементарному фосфору). Цель – достижение уровня фосфатов сыворотки 1,0-1,2 ммоль/л.

В настоящее время применяется раствор неорганических фосфатов (однозамещенный фосфат натрия 2-водный – 5 г и двухзамещенный фосфат натрия 12-водный – 10 г на 250 мл воды), конечный раствор содержит 7,44 мг элементарного фосфора в 1 мл.

В большинстве случаев не удается полностью нормализовать уровень фосфатов в сыворотке.

Замещение фосфата предпочтительнее проводить в форме Phosphat Sandoz, так как в одной таблетке содержится 790 мг цитрата, предотвращающего развитие нефрокальциноза. Также возможен прием препарата Reducto-spezial (натрийдигидрогенфосфат и динатрий гидрогенфосфат). Однако, оба препарата на территории Российской Федерации не зарегистрированы.

Оптимальные дозы препаратов 1,25(OH)₂D₃ не определены. С целью предотвращения формирования нефрокальциноза необходим динамический контроль экскреции кальция с мочой, содержания кальция, фосфора, активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, УЗИ почек. В качестве альтернативы кальцитриолу может быть использован альфакальцидол.

Роль лечения рекомбинантным гормоном роста оценивается противоречиво. Существует единственное рандомизированное исследование Zivicniak M. et al, которое показало значительное улучшение динамики роста у 8 из 16 детей, получавших рекомбинантный гормон роста [28].

3.1.1.2 Проксимальный РТА

• Рекомендовано применение Бикарбоната натрия (раствор 4%: в 1 мл – 0,5 ммоль) или цитратная смесь (калия-натрия гидрогенцитрат — 1 таб/1 мерная ложка гранулированного порошка — 1,197 г лимонной кислоты, 0,967 калия гидрокарбоната, 0,835 г натрия цитрата, что соответствует 10,138 ммоль цитрата) 10-15 ммоль/кг/сут (в три-четыре приема) [1, 2, 11].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств  C)

Комментарий: лечение носит заместительный характер с целью восполнения больших потерь бикарбонатов, проводится ежедневно и непрерывно, цель — поддержание стандартного бикарбоната сыворотки на уровне 21-24 ммоль/л.

3.1.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

При синдроме Фанкони основные лечебные мероприятия направлены на коррекцию канальцевых потерь жидкости и электролитов.

• Рекомендована адекватная регидратация – прием воды должен соответствовать диурезу и корригируется при возрастании экстраренальных потерь жидкости [1, 7, 8].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств  C)

• Рекомендована коррекция метаболического ацидоза, гипонатриемии, гипокалиемии, гипофосфатемии [1, 7, 8].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

• Рекомендованы:
  • Бикарбонат натрия (раствор 4%: 1 мл – 0,5 ммоль) 10-15 ммоль/кг/сут (в три-четыре приема) [1, 7, 8], цель — поддержание стандартного бикарбоната сыворотки на уровне 21-24 ммоль/л [1, 7, 8].
  • Препараты калия 4-10 ммоль/кг/сут (в три-четыре приема) [1, 7, 8].
  • Пероральный прием фосфата в дозе 30-40 мг/кг в день по элементарному фосфору в 4-5 приемов. Возможно повышение дозы фосфатов в периоды интенсивного роста (до 55-70 мг/кг в день по элементарному фосфору). Цель – достижение уровня фосфатов сыворотки 1,0-1,2 ммоль/л. В настоящее время применяется раствор неорганических фосфатов (однозамещенный фосфат натрия 2-водный – 5 г и двухзамещенный фосфат натрия 12-водный – 10 г на 250 мл воды), конечный раствор содержит 7,44 мг элементарного фосфора в 1 мл.
  • Назначение 1,25(OH)₂D₃ — 0,02-0,05 мкг/кг/сут (20-50 нг/кг/сут) в несколько приемов [1, 7, 8], с целью профилактики нефрокальциноза — динамический контроль экскреции кальция с мочой, содержания кальция, фосфора, активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, УЗИ почек. В качестве альтернативы кальцитриолу^ж,вк может быть использован альфакальцидол^ж,вк.

При недостаточной эффективности вышеперечисленных лечебных мероприятий по предотвращению потерь воды, калия, натрия рекомендовано применение индометацина 0,5-1,5 мг/кг/сут в два приема (обычно применяется до 2-летнего возраста) [1, 7, 8].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств  C)

Комментарий: Применение препарата у детей off label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний – осуществляется при наличии подписанного информированного согласия родителей / законных представителей (индометацин в виде таблеток официально разрешен к применению с 14 летнего возраста).

• С целью восполнения потерь карнитина рекомендовано применение L-карнитина в дозе 50 мг/кг/сут (в четыре приема), для коррекции гипотиреоза — левотироксин натрия [1, 7, 8, 15].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств С)

• Рекомендовано дополнительное энтеральное питание через назогастральный зонд или гастростому для коррекция белково-энергетической недостаточности, которые также могут быть использованы для введения лекарственных препаратов, в случае отказа ребенка [7, 8].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств С).

Специфическая терапия нефропатического цистиноза препаратом, содержащим цистеамина битартрат (не зарегистрирован в Российской Федерации) [1, 7, 8, 15, 16]. Лечение (для непролонгированной формы цистеамина битартрата) начинается с низкой дозы 0,2 г/м²/сут, при хорошей переносимости следует постепенно увеличивать дозу в течение 4-6 недель до целевой 1,30 г/м² (для пациентов до 12 лет) и 2 г/сут (для пациентов старше 12 лет, препарат необходимо принимать каждые 6 часов [1, 7, 8, 16]. Максимальная доза не должна превышать 1,95 г/м²/сут. (Сила рекомендаций 1b; уровень доказательств – B)

Эффективность действия цистеамина рекомендовано контролировать по определению концентраций цистина в лейкоцитах (< 1,0 нмоль цистина на миллиграмм белка) [1, 7, 8, 16]. (Сила рекомендаций 1b; уровень доказательств – B)

Раннее назначение цистеамина способствует замедлению почечных функций, предотвращает экстраренальные поражения органов и улучшает рост. Для растворения кристаллов цистина в роговице применяют капли, содержащие цистеамин  (0,5% — не менее  4 раз/сут)  (не зарегистрированы на территории Российской Федерации).

3.1.1.4 Ренальная глюкозурия

• При изолированной ренальной глюкозурии (тип А) не рекомендуется проведение специального лечения, так как в нем нет необходимости. В случае выраженной глюкозурии и возникновении преходящей гипогликемии рекомендуется богатая углеводами диета для восполнения потерь сахара с мочой [20, 23].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

• При глюкозо-галактозном синдроме мальабсорбции (тип B) рекомендуется адекватная регидратация, соответствующая экстраренальным потерям жидкости, по жизненным показаниям применяется диета, полностью исключающая смеси, овощи, фрукты, молочные и другие продукты, содержащие глюкозу и галактозу [20, 23].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств  C)

3.1.2 Петлевые тубулопатии

3.1.2.1 Синдром Барттера

• Устранение дегидратации путем продолжительных инфузий изотонического раствора хлорида натрия^ж и восполнение недостатка хлорида калия^ж, иногда в сочетании со спиронолактоном^ж,вк [1, 9, 21].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств  C)

• Лечение индометацином может быть начато не ранее 4-6 недели жизни. Обычная доза 0,5-1 мг/кг в день (в 3-4 приема) обычно достаточна для устранения гипокалиемии и метаболического алкалоза без последующего введения хлорида калия. Иногда необходимо дальнейшее повышение дозы до 2-3 мг/кг в день [1, 9, 21]. Лечение назначают пожизненно.

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств  C)

Комментарии: Применение индометацина у детей off label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний – осуществляется при наличии подписанного информированного согласия родителей / законных представителей (индометацин в виде таблеток официально разрешен к применению с 14 летнего возраста).

3.1.3 Дистальные тубулопатии

3.1.3.1 Синдром Гительмана

• Рекомендуется пожизненное применение препаратов магния. Наибольшей биодоступностью обладают препараты хлорида магния, лактат и аспартат магния. Целесообразен прием магния хлорида в начальной дозе 3 ммоль/м2/сут или 4-5 мг/кг/сут (в три-четыре приема) [13], при присоединении инфекций, сопровождающихся рвотой и диареей, доза повышается. В случае возникновения острой тетании вводится раствор MgCl2 20% (0,1 ммоль Mg/кг), возможно введение каждые 6 часов. Сульфат магния обладает существенно меньшей биодоступностью. Комбинация амилорида с хлоридом калия (1-3 ммоль/кг/сут, в 3-4 приема) применяется при стойкой симптоматической гипокалиемии, не корригируемой хлоридом магния [13].

(Сила рекомендаций 4; уровень доказательств C)

Комментарии: Высокие дозы магния способствуют возникновению диареи, поэтому нормализация уровней сывороточного магния является трудно достижимой задачей.

3.1.3.2 Дистальный РТА

Цель терапии – коррекция ацидоза, профилактика дальнейшего отложения кальция в почках.

• Рекомендовано применение [1, 2]: бикарбоната натрия (раствор 4%: 1 мл – 0,5 ммоль) и/или цитратной смеси (калия-натрия гидрогенцитрат — 1 таб/1 мерная ложка гранулированного порошка — 1,197 г лимонной кислоты, 0,967 калия гидрокарбоната, 0,835 г натрия цитрата, что соответствует 10,138 ммоль цитрата) — 5-8 ммоль/кг/сут  (в три-четыре приема) — у детей до 2 лет, 3-4 ммоль/кг/сут — у детей старше 2 лет, 1-3 ммоль/кг/сут — у детей старше 6 лет.

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

• Для длительного приема, с целью профилактики прогрессирования нефрокальциноза обязательно рекомендовано применение калия-натрия гидрогенцитрата [1, 2].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств  C)

Комментарии: Возможна коррекция остеопатии активными метаболитами витамина D₃ (индивидуальный подход, применяется с осторожностью из-за возможности усиления гиперкальциурии).

3.1.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

• При лечении псевдогипоальдостеронизма I типа рекомендованы:

• исключение из диеты калий-содержащих продуктов[1, 3].

(Сила рекомендаций 4; уровень доказательств C)

• восполнение соли — введение NaCl до 1,5 г/кг/сут (до 50 ммоль/кг/сут). [1, 3].

Комментарий: доза подбирается индивидуально, исходя из суточных потерь натрия с мочой, уровней натрия, калия в крови, показателей альдостерона и активности ренина в плазме. У детей первых 2 лет жизни дозы хлорида натрия, как правило, варьируют от 4 г/сут до 12 г/сут. В большинстве случаев с возрастом потребность в соли значительно снижается [1, 3].

• коррекция метаболического ацидоза: бикарбонат натрия (раствор 4%: 1 мл – 0,5 ммоль) 1-4 ммоль/кг/сут [1, 3].

(Сила рекомендации 4; уровень доказательств C).

• При лечении псевдогипоальдостеронизма II типа рекомендуется ограничение соли, назначение тиазидов (гидрохлоротиазид 1-2 мг/кг/сут) [1, 19].

(Сила рекомендаций 4; уровень доказательств C)

3.1.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

Цели лечения — восполнение жидкости, соответствующее её потерям; снижение полиурии.

• Рекомендована диета с ограничением соли и белка (для уменьшения осмотической нагрузки) [1, 26, 27].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

• Рекомендована адекватная регидратация: вода дается каждые 1-2 часа и не менее 2-3 раз ночью; при выраженной дегидратации, гипертермии показано внутривенное капельное введение 5% раствора глюкозы с последующим переходом на дробное пероральное введение [1, 27].

(Сила рекомендаций 3; уровень доказательств C)

Комментарий: Пероральный прием жидкости не должен ограничиваться по количеству и времени.

• Рекомендовано назначение диуретической терапии: гидрохлоротиазид^ж,вк в дозе 1-2 мг/кг/сут [1, 26, 27].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

Комментарии: Действие связано с индуцированным гиповолемией увеличением реабсорбции натрия и воды в проксимальном канальце, что снижает водную нагрузку на АДГ-чувствительные части собирательных трубок.

Возможно также использование амилорида —  в дозе 0,3 мг/кг/сут [1, 26].

Возможно сочетанное применение двух препаратов, так как амилорид обладает и калийсберегающим действием [1, 26].

• Рекомендовано применение нестероидных противовоспалительных препаратов [1, 26, 27].  Индометацин 0,75-2 мг/кг/сут (в два-три приема).

 (Сила рекомендации 3; уровень доказательств C)

Комментарии: Блокируя ренальный синтез простагландинов, являющихся антагонистами антидиуретического гормона, препарат повышает концентрационную способность почек [1, 26, 27].

Применение препарата у детей off label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний – осуществляется при наличии подписанного информированного согласия родителей / законных представителей (индометацин в виде таблеток официально разрешен к применению с 14 летнего возраста).

3.1.3.5 Синдром Лиддла

• Рекомендуется ограничение потребления соли, назначение калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен) [10].

(Сила рекомендаций 4; уровень доказательств D)

Комментарий: применение спиронолактона нецелесообразно, в связи с резистентностью к нему [10].

3.2 Хирургическое лечение

• При поздно начатом лечении гипофосфатемического рахита возможно проведение ортопедической хирургической коррекции для устранения деформаций нижних конечностей [1, 5].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств  C)

Комментарий: хирургическая коррекция должна проводится после закрытия эпифизарных зон роста.

• При нефропатическом цистинозе в терминальной стадии почечной недостаточности методом выбора является трансплантация почки [1, 7, 8].

(Сила рекомендации 3; уровень доказательств  C)

Комментарий: синдром Фанкони никогда не рецидивирует в трансплантате, а выявление кристаллов цистина в почечной ткани объясняется их заносом лейкоцитами и макрофагами хозяина. Родственники пациента, являющиеся гетерозиготными носителями цистиноза, могут быть донорами почки, т. к. это заболевание у них не развивается. Лечение цистеамином после трансплантации почки должно продолжаться для воздействия на экстраренальные проявления цистиноза.

4. Реабилитация

При тубулопатиях реабилитационные мероприятия не применяются.

Возможна реабилитация после ортопедической коррекции деформаций нижних конечностей у пациентов с гипофосфатемическим рахитом.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Рекомендуется генетическое консультирование родителей детей с вторичным синдромом Фанкони, обусловленным генетическими болезнями (цистиноз, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, тирозинемия (тип I), гликогеноз (тип I), болезнь Вильсона-Коновалова и др.), гипофосфатемическим рахитом, синдромом Барттера, синдромом Гительмана, нефрогенным несахарным диабетом, с целью объяснения закономерностей наследования и прогнозирования рисков повторения болезни при последующих беременностях.

Матери и половина сестер больных нефрогенным несахарным диабетом мальчиков — носители мутантного гена; риск болезни среди сыновей и носительства среди дочерей равен 50%.

Анализ родословной состоит в поиске случаев подтвержденного заболевания и его основных симптомов у членов семьи и родственников.    

Вероятность рождения ребенка с повторным случаем синдрома Гительмана у родителей, уже имеющих больного ребенка, составляет 25%. Более старшим детям семьи, не имеющих признаков синдрома Гительмана, также необходимо проведение ДНК-диагностики, в связи с возможностью появления клинических симптомов в более поздней жизни. Учитывая хороший прогноз, антенатальный диагноз синдрома Гительмана не рекомендуется.

5.2. Ведение пациентов

5.2.1 Проксимальные тубулопатии

5.2.1.1 Гипофосфатемический рахит

• В начале терапии, в течение четырех недель, рекомендуется еженедельный (1 раз в неделю) контроль лабораторных показателей, уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, паратгормона в крови, экскреции кальция, фосфатов с мочой; позднее — амбулаторный контроль роста, лабораторных данных для оптимальной адаптации терапии должен проводиться не менее четырех раз в год;
• Необходимость радиологического контроля рахита определяется клиническими и биохимическими контрольными показателями;
• УЗИ почек должно проводиться не менее 1 раза в год для исключения нефрокальциноза.

5.2.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

Контроль КЩС, электролитов крови (калий, натрий, хлориды) — 1 раз в 3 месяца (после подбора оптимальной дозы бикарбоната натрия)

5.2.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

• Контроль КЩС, сывороточных уровней креатинина, калия, натрия, хлоридов, кальция, фосфора — 1 раз в 3 месяца (после подбора оптимальных доз бикарбоната натрия, препарата калия, фосфата, кальцитриола или альфакальцидола);
• Радиологический контроль рахита определяется клиническими и биохимическими контрольными показателями;
• УЗИ почек должно проводиться не менее 1 раз в год для исключения нефрокальциноза.

5.2.1.4 Ренальная глюкозурия

Наблюдение пациентов с изолированной ренальной глюкозурией не требуется.

5.2.2 Петлевые тубулопатии

5.2.2.1 Синдром Барттера

• Контроль КЩС, электролитов (калий, натрий, хлориды), кальция и креатинина сыворотки — 1 раз в 2 месяца (после подбора оптимальной дозы индометацина);
• УЗИ почек — не менее 1 раза в год после установления диагноза неонатального синдрома Барттера.

5.2.3 Дистальные тубулопатии

5.2.3.1 Синдром Гительмана

Амбулаторное наблюдение большинства бессимптомных пациентов осуществляется нефрологом 1-2 раза в год. В каждый визит пациента особое внимание уделяется жалобам, обусловленным гипокалиемией (усталость, мышечная слабость, запоры, сердечная аритмия) и гипомагнеземией (тетания, судороги, парестезии, боль в суставах и мышцах), определяются сывороточные уровни калия, магния, бикарбоната.

5.2.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

• Контроль КЩС, электролитов крови (калий, натрий, хлориды) — 1 раз в 3 месяца (после подбора оптимальной дозы бикарбоната натрия);
• УЗИ почек – 1 раз в 6 месяцев.

5.2.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

Контроль артериального давления, КЩС, уровня креатинина, электролитов крови (калий, натрий, хлориды).

5.2.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

• Контроль КЩС, креатинина, электролитов крови (калий, натрий, хлориды) — 1 раз в  3 месяца (после подбора оптимальной медикаментозной терапии);
• УЗИ почек – 1 раз в 6 месяцев.

5.2.3.5 Синдром Лиддла

Контроль КЩС, электролитов крови (калий, натрий, хлориды).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Осложнения

Синдром Фанкони, псевдогипоальдостеронизм (тип I), нефрогенный несахарный диабет: тяжелая дегидратация.

Глюкозо-галактозный синдром мальабсорбции (тип B): тяжелая дегидратация, нефрокальциноз.

Дистальный РТА (I тип): нефрокальциноз.

6.2 Исходы и прогноз

6.2.1 Проксимальные тубулопатии

6.2.1.1 Гипофосфатемический рахит

При раннем установлении диагноза гипофосфатемического рахита, терапия фосфатом и 1,25-дигидрокси-витамином D₃ способствует излечению рахитоподобных деформаций, структура костной ткани полностью не восстанавливается.

6.2.1.2 Проксимальный ренальный тубулярный ацидоз (II тип)

Длительная подщелачивающая терапия эффективна, а при транзиторном младенческом типе вызывает быстрое увеличение роста и с возрастом может быть прервана без опасности рецидива синдрома.

6.2.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)

Прогноз зависит от причины, обусловившей заболевание, тяжести почечных и экстраренальных проявлений. Идиопатический синдром Фанкони (де Тони-Дебре) может приводить к хронической почечной недостаточности в подростковом или в зрелом возрасте.

Нефропатический цистиноз ведет к хронической почечной недостаточности, нарушениям зрения, гипотиреозу, прогрессирующим неврологическим расстройствам, миопатии. Раннее назначение специфической терапии цистиноза позволяет отсрочить наступление хронической почечной недостаточности и улучшить физическое развитие.

6.2.1.4 Ренальная глюкозурия

При изолированной ренальной глюкозурии прогноз благоприятен. При глюкозо-галактозном синдроме мальабсорбции прогноз благоприятен, если лечение начато до появления нефрокальциноза.

6.2.2 Петлевые тубулопатии

6.2.2.1 Синдром Барттера

В большинстве случаев прогноз благоприятный. Интеллектуальное развитие не страдает. При неонатальном синдроме Барттера гиперкальциурия сохраняется, нефрокальциноз медленно прогрессирует, приводя к почечной недостаточности.

6.2.3 Дистальные тубулопатии

6.2.3.1 Синдром Гительмана

Прогноз при синдроме Гительмана в большинстве случаев благоприятный.

6.2.3.2 Дистальный ренальный тубулярный ацидоз (I тип)

При дистальном РТА прогноз благоприятен, если лечение начато до появления нефрокальциноза. Нефрокальциноз медленно прогрессирует, приводя к почечной недостаточности.

6.2.3.3 Псевдогипоальдостеронизм

При аутосомно-рецессивном варианте псевдогипоальдостеронизма тип I (полиорганная форма) возможны летальные исходы. При аутосомно-доминантном варианте (ренальная форма) прогноз более благоприятен.

6.2.3.4 Нефрогенный несахарный диабет

Излечения от врожденного нефрогенного несахарного диабета не наступает. В грудном возрасте возможен летальный исход на фоне злокачественной гипертермии, не поддающейся лечению антипиретиками, вследствие быстро развившейся дегидратации. Со 2-го года жизни прогноз улучшается в связи с появлением жажды и способности адекватного приема жидкости.

6.2.3.5 Синдром Лиддла

Несвоевременная диагностика синдрома Лиддла и отсутствие адекватной терапии тяжелой артериальной гипертензии может привести к развитию хронической почечной недостаточности, вплоть до терминальной стадии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 — Организационно-технические условия оказания медицинской помощи.

Вид медицинской помощи	Специализированная медицинская помощь
Условия оказания медицинской помощи	Стационарно / в дневном стационаре
Форма оказания медицинской помощи	Плановая

Таблица 2 — Критерии качества оказания медицинской помощи.

№	Критерий	Уровень доказательств и убедительности рекомендаций – низкий (консенсус экспертов — D)
1	Выполнено исследование кислотно-щелочного состояния крови	D
2	Выполнено исследование биохимического анализа крови (калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор, креатинин, глюкоза)	D
3	Выполнено исследование общего анализа мочи (глюкоза, белок)	D
4	Выполнено исследование биохимического анализа мочи (глюкоза, фосфаты, кальций, белок)	D
5	Выполнено исследование рН свежевыпущенной мочи	D
6	Выполнено УЗИ почек	D
7	Выполнено измерение артериального давления	D

Список литературы

1. Детская нефрология: практическое руководство под ред. Э. Лоймана, А. Н. Цыгина, А. А. Саркисяна. М.: Литтерра, 2010, 400 с.
2. Alper S.L. Familial renal tubular acidosis. J. Nephrol. 2010; 23 Suppl 16: 57-76.
3. Amin N., Alvi N.S., Barth J.H. et al. Pseudohypoaldosteronism type 1: clinical features and management in infancy. Endocrinol. Diabetes Metab. Case Rep. 2013; 2013:130010
4. Batlle D., Haque S.K. Genetic causes and mechanisms of distal renal tubular acidosis.  Nephrol. Dial. Transplant. 2012; 27(10): 3691-3704
5. Carpenter T.O., Imel E.A., Holm I.A. et al. A clinician guide to X-linked hypophosphatemia. J. Bone Miner. Res. 2011; 26(7): 1381-1388
6. Carpenter T.O., Olear E.A., Zhang J.H. et al. Effect of paricalcitol on circulating parathyroid hormone in X-linked hypophosphatemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(9): 3103-3111
7. Elmonem M.A., Veys K.R., Soliman N.A. et al. Cystinosis: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2016; 11:47
8. Emma F., Nesterova G., Langman C. et al. Nephropathic cystinosis: an international consensus document. Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29 Suppl. 4: 87-94
9. Fremont O.T., Chan J.C.M. Understanding Bartter syndrome and Gitelman syndrome. World Journal of Pediatrics. 2012; 8(1): 25-30
10. Garovic V.D., Hilliard A.A., Turner S.T. Monogenic forms of low-renin hypertension. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2006; 2(11): 624-630
11. Haque S.K., Ariceta G., Batlle D. Proximal renal tubular acidosis: a not so rare disorder of multiple etiologies. Nephrol. Dial. Transplant. 2012; 27(12): 4273-4287
12. Katzir Z., Dinour D., Reznik-Wolf H. et al. Familial pure proximal renal tubular acidosis –   a clinical and genetic study. Nephrol. Dial. Transplant. 2018; 23(4): 1211-1215
13. Knoers NVAM, Levtchenko E.N. Gitelman syndrome. OJRD. 2008; 3(1): 22
14. Kr?mer B.K, Bergler T., Stoelcker B., Waldegger S. Mechanisms of Disease: the kidney-specific chloride channels ClCKA and ClCKB, the Barttin subunit, and their clinical relevance. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2008; 4(1): 38-46.
15. Langman C.B., Greenbaum L.A., Grimm P. et al. Quality of life is improved and kidney function preserved  in patients with nephropathic cystinosis treated for 2 years with delayed-release cysteamine bitartrate. J. Pediatr. 2014; 165(3): 528-533.
16. Langman C.B., Greenbaum L.A., Sarwal M. et al. A randomized controlled crossover trial whith delayed-release cysteamine bitartrat in nephropathic cystinosis: Effectiveness on white blood cell cystine levels and comparison of safety. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7(7): 1112-1120
17. Lee J.Y., Imel E.A. The Changing Face of Hypophosphatemic Disorders in the FGF-23 Era. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2013; 10(0 2): 367–379.
18. Linglart A., Biosse-Duplan M., Briot K. et al. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr. Connect. 2014; 3(1): 13-30
19. Mayan H., Vered I., Mouallem M. et al. Pseudohypoaldosteronism type II: marked sensitivity to thiazides, hypercalciuria, normomagnesemia, and low bone mineral density. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(7): 3248-3254.
20. Pri? D. Familial renal glycosuria and modifications of glucose renal excretion. Diabetes Metab.  2014; 6 Suppl. 1: 12-16.
21. Puricelli E., Bettinelli A., Borsa N. et al. Long-term follow-up of patients with Bartter syndrome type I and II. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25(9): 2976-2981.
22. Riepe F.G. Clinical and Molecular Features of Type 1 Pseudohypoaldosteronism. Horm. Res. 2009; 72 (1): 1-9.
23. Santer R, Calado J. Familial renal glucosuria and SGLT2: from a mendelian trait to a therapeutic target. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.. 2010; 5(1): 133-141.
24. Schrier R.W. Body water homeostasis: clinical disorders of urinary dilution and concentration. J. Am. Soc. Nephrol. 2006 (17): 1820-1832
25. Sirac C., Bridoux F, Essig M, Devuyst O, Touchard G, Cogne M. Toward understanding renal Fanconi syndrome: step by step advances through experimental models. Contrib. Nephrol. 2011; 169: 247–261.
26. Soylu A., Kasap B., Ogun N., Ozturk Y., Turkmen M., Hoefsloot L., Kavukcu S. Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus. Pediatr. Nephrol. 2005; 20:1814–1817.
27. Wesche D., Deen PMT., Knoers NVAM. Congenital nephrogenic diabetes insipidus: the current state of affairs. Pediatr.  Nephrol. 2012 (27): 2183–2204.
28. Zivicnjak M., Schnabel D., Staude H. et al.  Three-year growth hormone treatment in short children with X-linked hypophosphatemic rickets: effects on linear growth and body disproportion. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(12): 2097-2105.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А. академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени

Намазова-Баранова Л.С.  академик РАН, профессор, д.м.н., заместитель Председателя Исполкома Союза педиатров России..

Цыгин А.Н., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Сергеева Т.В., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Чумакова О.В., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Паунова С.С., профессор, д.м.н.

Зокиров Н.З., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Комарова О.В., д.м.н., член Союза педиатров России

Таточенко В.К., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Бакрадзе М.Д., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

проф., д.м.н. Цыгина Е.Н., член Союза педиатров России

Зробок О.А., к.м.н., член Союза педиатров России

Вашурина Т.В., к.м.н., член Союза педиатров России

Маргиева Т.В., к.м.н., член Союза педиатров России

Лупан И.Н., к.м.н., член Союза педиатров России

Каган М.Ю., к.м.н., член Союза педиатров России

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-детские нефрологи;
2. Врачи-педиатры;
3. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи);
4. Врачи –генетики;
5. Врачи- эндоскописты;
6. Врачи- рентгенологи;
7. Врачи функциональной диагностики;
8. Студенты медицинских ВУЗов;
9. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных мета-анализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте авторов разработанных рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

• Внешняя экспертная оценка.
• Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена (аллергологов-иммунологов) получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Сила рекомендаций на основании соответствующих уровней доказательств приводятся при изложении текста рекомендаций (уровни достоверности и сила рекомендаций сформулированы на основании проведенного анализа – табл. 1-2).

Таблица П1 -Уровни достоверности

Уровень	Тип данных
1а	Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ)
1b	Данные получены по результатам одного РКИ
2а	Доказательства получены на основе метаанализов исследовании? без рандомизации
2b	Хотя бы одно хорошо выполненное квазиэкспериментальное исследование
3	Хорошо выполненные неэкспериментальные исследования: сравнительные, корреляционные или «случай-контроль»
4	Экспертное консенсусное мнение либо клинический опыт признанного авторитета

Таблица П2 — Градация силы рекомендации

Сила рекомендации	Качество доказательности	Основание рекомендаций	Расшифровка
А	Высокий	Большие двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, а также данные, полученные при мета-анализе нескольких РКИ	Реальный эффект соответствует предполагаемому
B	Умеренный	Небольшие рандомизированные и контролируемые исследования, при которых статистические данные построены на небольшом числе больных.	Истинный эффект близок к предполагаемому, но есть вероятность различий
С	Низкий	Нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов	Истинный эффект может значительно отличаться от предполагаемого
D	Очень низкий	Выработка группой экспертов консенсуса по определённой проблеме	Предполагаемый эффект очень неопределённый и в частом проценте случаев может быть далёк от истины

Приложение А3. Связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи:

1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи»)
2. Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 15 ноября 2012 г. N 917н).

Стандарты оказания медицинской помощи:

1. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 762н Стандарт специализированной медицинской помощи при нарушениях, развивающихся в результате дисфункции почечных канальцев (тубулопатии)

Приложение В. Информация для пациентов

Тубулопатии – канальцевые болезни почек, характеризуемые различными нарушениями тубулярного транспорта электролитов, минералов, воды и органических субстанций, наследственного (первичные тубулопатии) или приобретенного характера (вторичные тубулопатии).

Частота встречаемости среди детского населения крайне редка, в связи с чем четкая топическая диагностика канальцевых нарушений представляет определенные трудности.

Несмотря на разнообразие тубулопатий, основу их диагностики составляет  раннее выявление таких клинических симптомов, как артериальная гипертензия/гипотензия, полидипсия, полиурия, рахитоподобные изменения,  с последующим исследованием и определением нарушений кислотно-щелочного состояния (метаболический ацидоз/алкалоз), натрий-калиевого и кальций-фосфорного гомеостаза

Быстрое назначение адекватной патогенетической терапии позволяет предотвратить многие серьезные осложнения.

Диагностика и лечение пациентов с тубулопатиями проводится врачом нефрологом.

Приложение Г.

…^ж – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

…^вк – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)