Флунизолид синонимы

Содержание

Структурная формула

Русское название

Флунизолид

Английское название

Flunisolide

Латинское название

Flunisolidum (род. Flunisolidi)

Химическое название

Брутто формула

C₂₄H₃₁FO₆

Фармакологическая группа вещества Флунизолид

Нозологическая классификация

Код CAS

3385-03-3

Фармакологическое действие

Фармакология

Нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и ПГ. После ингаляции 1 мг биодоступность составляет около 40%, т.к. подвергается быстрому превращению в легочных путях с образованием сигма-бета-гидрооксиметаболитов и метаболизму «первого прохождения» через печень. Из-за высокого пресистемного метаболизма при приеме внутрь биодоступность еще ниже. Не накапливается в организме даже при приеме максимальных доз. T_1/2 — 1,8 ч. Снижает проницаемость микрососудов, ингибирует выработку и секрецию цитокинов, предотвращает прямую миграцию и активацию клеток воспаления, повышает чувствительность бета-рецепторов гладкой мускулатуры бронхов к бета-адреномиметикам.

Применение вещества Флунизолид

Бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, аллергические риниты.

Противопоказания

Гиперчувствительность, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции ротовой полости и бронхов, активный туберкулез, беременность (I триместр), детский возраст (до 5 лет).

Ограничения к применению

Наличие язв носовой перегородки, рецидивирующих носовых кровотечений, при операциях или травмах носа.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Флунизолид

Ротоглоточный кандидоз, дисфония, кашель.

Способ применения и дозы

Ингаляционно. Взрослым — до 8 ингаляций в сутки (2 мг); детям — 2 ингаляции (500 мкг). Флунизолид спрей: начальная доза — 2 нажатия в каждую ноздрю 2 раза/день (200 мкг/сут). Максимальная доза не должна превышать 8 ингаляций в каждую ноздрю в день (400 мкг/сут). После достижения эффекта доза может быть снижена. Дети 6–14 лет: начальная доза — 1 впрыскивание в каждую ноздрю 3 раза в сутки или 2 впрыскивания в каждую ноздрю 2 раза в сутки с общей дозой — 150–200 мкг/сут. Максимальная доза не должна превышать 4 ингаляций в каждую ноздрю в день (200 мкг/сут).

Особые указания

Не купирует бронхоспазм.

Флунизолид

Flunisolide

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Флунизолид (Flunisolidum)

Фармакологическая группа

Глюкокортикостероиды

Рецепт

Международный:

Rp.: Aerosolum Flunisolidi 25 ml
D.S. по 25 мкг (1 впрыскивание) в каждую ноздрю 3 раза в сутки

Россия:

Рецептурный бланк 107-1/у

Фармакологическое действие

Противоаллергическое, противовоспалительное, иммунодепрессивное, противошоковое

Фармакодинамика

Взаимодействие с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами — образование димеров комплекса глюкокортикоид-глюкокортикоидный рецептор.

Комплекс стероидного гормона с рецептором транспортируется в ядро клетки. В ядре этот комплекс взаимодействует с эффекторными элементами, локализованными на акцепторных участках хроматина (гены). В результате взаимодействия происходит стимуляция или ингибирование экспрессии генов; это приводит к изменению синтеза матричной РНК и белков.

Противовоспалительное действие флунизолида обусловлено несколькими факторами.

1. Препарат индуцирует синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2. Ингибирование опосредуемого фосфолипазой А2 гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. Нарушение образования арахидоновой кислоты фактически означает угнетение синтеза простагландинов, так как арахидоновая кислота — субстрат для дальнейшего метаболизма по циклооксигеназному пути, а также и по липоксигеназному пути с соответствующим ингибированием синтеза лейкотриенов.

2. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е2 и I2.

3. Флунизолид тормозит экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоида отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови (за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления.

Препарат тормозит транскрипцию генов цитокинов, стимулирующих воспалительный и иммунный ответ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), а также фактора некроза опухоли (и некоторых других). Также отмечают снижение скорости транскрипции и усиление деградации генов рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и других), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Иммуносупрессорное действие обусловлено ингибированием транскрипции ДНК, кодирующей главный комплекс гистосовместимости, провоспалительных цитокинов и угнетением пролиферации Т-лимфоцитов. Приводит к уменьшению числа Т-лимфоцитов и их влияния на В-лимфоциты, ингибирует выработку иммуноглобулинов. Снижает образование и повышает распад компонентов системы комплимента.

Противоаллергическое действие связано с угнетением синтеза медиаторов аллергии, дегрануляции тучных клеток и высвобождения медиаторов аллергии, в связи с чем он эффективен при аллергических реакциях немедленного типа.

Восстанавливает чувствительность адренорецепторов к катехоламинам. Ускоряет расщепление белков и снижает их концентрацию в плазме, ингибирует утилизацию глюкозы периферическими тканями и стимулирует глюконеогенез в печени, потенцирует образование ферментных белков в печени, эритропоэтина, фибриногена, сурфактанта, липомодулина. Приводит к перераспределению жира, увеличивает образование триглицеридов и высших жирных кислот. Снижает всасывание и потенцирует выведение кальция; задерживает натрий и воду.

Механизм противошокового эффекта флунизолида связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также со снижением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

Фармакокинетика

После ингаляции 1 мг биодоступность составляет около 40%, так как подвергается быстрому превращению в легочных путях с образованием сигма-бета-гидрооксиметаболитов и метаболизму первого прохождения через печень. Из-за высокого пресистемного метаболизма при приеме внутрь биодоступность еще ниже. Не накапливается в организме даже при приеме максимальных доз. Период полувыведения — 1,8 ч.

Связь с белками плазмы умеренная (альбумин и транскортин). Биотрансформация в печени до менее активных метаболитов (CYP3A4). Период полувыведения составляет 90-120 мин. Элиминация почками (50%), с фекалиями (50%).

Способ применения

Для взрослых:

Бронхиальная астма. Лицам со среднетяжелой астмой назначают по 750 мкг 2 раза в сутки, лицам с бронхиальной астмой легкой и средней тяжести — по 1000 мкг 1 раз в день, при необходимости до 2000 мкг в сутки.
При хронической обструктивной болезни лёгких — ингаляции аэрозоля по 500 мкг 2 раза в сутки, при необходимости до 2 мг в сутки.

Круглогодичный (по 50 мкг в каждый носовой ход 3 раза в сутки) и сезонный (по 50 мкг в каждый носовой ход 2 раза в сутки) аллергический ринит (в том числе сенная лихорадка).

Для детей:

У детей профилактика и лечение аллергического и вазомоторного ринита.
Ингаляционно (спрей). 5-14 лет — по 25 мкг (1 впрыскивание) в каждую ноздрю 3 раза в сутки, затем снизить дозу до поддерживающей. 14-18 лет — по 50 мкг (2 впрыскивания) в каждую ноздрю 2 раза в сутки, при необходимости до 3 раз в сутки, затем снизить дозу до поддерживающей.

Показания

— Бронхиальная астма
— Хронический обструктивный бронхит
— Аллергические риниты

Противопоказания

— Гиперчувствительность
— Вирусные, бактериальные и грибковые инфекции ротовой полости и бронхов
— Активный туберкулез
— Беременность (I триместр)
— Детский возраст (до 5 лет).

С осторожностью:
При интраназальном применении: недавние хирургические вмешательства в полости носа, недавняя травма носа, наличие язв носовой перегородки, рецидивирующих носовых кровотечений.

Особые указания

Не купирует бронхоспазм.
Использовать минимально эффективные дозы для предупреждения системных эффектов. С повышением дозы увеличивается способность бронхов к расслаблению.
Полоскание рта и горла после каждой ингаляции — профилактика развития кандидоза полости рта, охриплости и раздражения горла. Воду после полоскания не глотать.

 Использование спейсера уменьшает вероятность развития кандидоза, дисфонии, увеличивает доставку лекарства в нижние дыхательные пути и местную активность глюкокортикоида.

Побочные действия

При ингаляционном применении: сухость или раздражение в полости рта, сухость или раздражение горла, гриппоподобные симптомы, фарингит, ларингит, дисфония (дозозависимый эффект), кашель, головная боль; орофарингеальный кандидоз, образование кровоподтеков (высокие дозы), повышенная утомляемость, слабость, недомогание, бессонница, головокружение, увеличение веса, боль в животе, тошнота или рвота, запор или диарея, боль в грудной клетке, сердцебиение, тахикардия, аритмии, цистит, аллергические реакции, отек лица, пальцев, лодыжек, ступней, нижних конечностей, неприятные вкусовые ощущения; эзофагеальный кандидоз, гастроэнтерит, замедление темпов роста у детей, остеопороз (более 1500 мкг/сут — значительное снижение минеральной плотности кости), катаракта (увеличение риска развития задней субкапсулярной катаракты при длительном лечении высокими дозами), гипертензия, гиперкортицизм, гипергликемия, нарушения менструального цикла, лихорадка, нарушения психики (тревога, агрессивные реакции, депрессии, психозы), кровотечение из прямой кишки, носовые кровотечения, геморрагическая сыпь и истончение кожи (400-2000 мкг в сутки), обмороки, надпочечниковая недостаточность (подавление функции надпочечников при терапии в дозе более 1500 мкг в сутки, однако чувствительность у индивидуумов значительно различается), пневмония, бронхоспазм, аллергические реакции, снижение обоняния и вкусовых ощущений, увеличение риска развития глаукомы или повышения внутриглазного давления при длительном лечении высокими дозами, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [минимальный при дозе ‹1500 мкг в сутки у взрослых, 400 мкг в сутки у детей].

Интраназальное введение: слабое и преходящее жжение, сухость или другое раздражение в полости носа и глотки, приступы чиханья, головная боль, образование струпьев в полости носа, носовое кровотечение, сохраняющиеся ринорея и заложенность носа, слезотечение, боль в горле, охриплость, кашель, вялость, головокружение, тошнота или рвота, боль в желудке, потеря ощущения вкуса или запаха, кандидоз полости носа и глотки, атрофический ринит, изъязвление слизистой носа, перфорация носовой перегородки, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта, мышечные боли, одышка, аллергические реакции, шум в ушах.

Передозировка

Симтомы: тошнота, рвота, расстройства сна, эйфория, возбуждение, депрессия. При длительном применении в высоких дозах — остеопороз, задержка жидкости в организме, повышение АД и другие признаки гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность.

Лечение: на фоне постепенной отмены препарата поддержание жизненно важных функций, коррекция электролитного баланса, антациды, фенотиазины, препараты Li+; при синдроме Иценко-Кушинга — аминоглутетимид.

Лекарственное взаимодействие

Алкоголь, НПВС — повышение риска кровотечений (в том числе геморрагического инсульта) и изъязвления слизистой желудка.

Аминоглутетимид — угнетение функции надпочечников (требуется дополнительное введение глюкокортикоидов).

Амфотерицин В (парентерально), ингибиторы карбоангидразы — риск тяжелой гипокалиемии.

Антиглаукомные средства — коррекция дозы вследствие проглаукомного действия глюкокортикоидов.

Антихолинергические средства, особенно атропин — риск внутриглазной гипертензии.

Ацетазоламид — риск гипернатриемии, отеков, гипокальциемии (остеопороза).

Анаболические стероиды, андрогены — риск возникновения отеков, тяжелого акне.

Антидепрессанты трициклические — усугубление стероидзависимых нарушений психики. Не применять!

Антикоагулянты непрямые (производные кумарина и индандиона), антикоагулянты прямые, тромболитики — риск геморрагического инсульта.

Антитиреоидные средства, тиреоидные гормоны — коррекция дозы глюкокортикоидов вследствие сниженного клиренса при гипотиреозе и повышенного — при гипертиреоидном состоянии.

Аспарагиназа — повышение ее токсических эффектов.

Вакцины, живые вирусы или другая иммунизация — фармакологические (иммуносупрессивные) дозы глюкокортикоидов приводят к стимуляции репликации живых вирусов, увеличению риска развития вирусных заболеваний, уменьшению образования антител на вакцину.

Диуретики — снижение их натрийуретического и диуретического эффектов, гипокалиемия.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы — риск резкой слабости при миастении (отменяют за 24 ч до начала терапии глюкокортикоидами).

Изониазид, мексилетин — увеличение клиренса изониазида, мексилетина, снижение концентрации в плазме (коррекция дозы).

Иммунодепрессанты — риск возникновения инфекций.

Карбамазепин, эфедрин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин — повышение клиренса глюкокортикоидов.

Кетоконазол — снижение клиренса глюкокортикоидов (увеличение риска побочных действий).

Контактные линзы — увеличение риска инфицирования.

Макролиды — снижение клиренса глюкокортикоидов.

Митотан — увеличение дозы глюкокортикоидов.

Недеполяризующие миорелаксанты — риск угнетения дыхания (вследствие гипокалиемии, индуцируемой глюкокортикоидами).

Пероральные антидиабетические средства и инсулин — коррекция дозы одного или обоих препаратов в комбинации. Коррекция антидиабетического средства после прекращения терапии глюкокортикоидами.

Сердечные гликозиды — риск их передозировки и аритмии в связи с гипокалиемией.

Соматотропин — угнетение ростстимулирующего ответа на соматотропин.

Средства или продукты, которые содержат большое количество натрия — риск отеков и артериальной гипертензии.

Средства, индуцирующие ферменты печени — увеличение клиренса глюкокортикоидов.

Средства, которые стимулируют активность ферментов печени — уменьшение эффектов глюкокортикоидов за счет увеличения их метаболизма.

Фолиевая кислота — повышение потребности в фолате при длительной терапии глюкокортикоидами.

Эстрогенсодержащие оральные контрацептивы — повышение клиренса и снижение периода полувыведения глюкокортикоидов (коррекция дозы).

Форма выпуска

Дозированный аэрозоль 250 мкг/доза во флаконах 6 мл (120 доз).

Заболевания дыхательных путей: Препараты выбора

Преферанская Нина Германовна

Ст. преподаватель кафедры фармакологии ММА им. И.М. Сеченова, к.ф.н.

БРОНХОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Бронходилататоры – лекарственные вещества, расслабляющие гладкую мускулатуру бронхов, расширяющие просвет бронхов и устраняющие бронхоспазм.

Тонус бронхов регулируется под влиянием симпатической и парасимпатической нервных систем. При повышении возбудимости парасимпатической нервной системы, возникает спазм бронхиальной мускулатуры и повышается секреция бронхиальных желез. Повышение чувствительности трахеи и бронхов могут вызвать различные стимулы (БАВ-гистамин, лейкотриены; аллергены-пыльца растений, шерсть животных, сухой корм для аквариумных рыбок; вдыхание холодного воздуха, инфекция и др), которые приводят к сужению дыхательных путей, от¨ку их слизистой и повышению проницаемости сосудов. Тонус бронхов повышается и резко возрастает готовность к острому спазму. Гиперреактивность бронхов может быть обусловлена дефицитом цАМФ в миоцитах или снижением рецепторов обеспечивающих релаксацию гладких мышц бронхов. Приступ бронхоспазма может быть обусловлен хроническим воспалительным заболеванием бронхов и л¨гких (например, на почве туберкул¨за), но чаще всего эти приступы аллергической природы. Приступы характеризуются удушьем, при которых затрудняется, главным образом, выдох.

Для предупреждения возникновения приступов и для их купирования применяют лекарственные средства, относящиеся к разным фармакологическим группам, но обладающих бронхолитическим эффектом.

1. М-холиноблокаторы: атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, ипротропия бромид (атровент), тровентол которые блокируют м-холинорецепторы в бронхах, нарушают передачу нервных импульсов с конца центробежного парасимпатического нерва. Они способствуют повышению симпатического влияния на органы, при этом расслабляется гладкая мускулатура трахеобронхиального дерева, расширяются в основном крупные и средние бронхи, снижается секреция бронхиальной слизи. Из перечисленных препаратов применяется в основном атровент, который вводится ингаляционно, фармакологическийй эффект развивается через 10минут и сохраняется в течение 5-6 часов. Наступление эффекта возникает медленнее, чем при применении адреностимуляторов, поэтому не используется для купирования спастических приступов. Из нежелательных побочных эффектов чаще возникает сухость во рту, кашель и головная боль. Системных побочных эффектов аэрозольные препараты не вызывают, т.к. плохо всасывается со слизистой оболочки бронхов.

2. b₂ Адреномиметики: изопреналин (изадрин), эфедрин, эпинефрин (адреналин), орципрепарлина сульфат (астмопент), фенотерол (беротекН), сальбутамол (вентолин), салметерол (серевент), тербуталин (айронил седико), формотерол (форадил). Они усиливают передачу нервных импульсов с конца центробежных симпатических нервов, при этом расслабляется мускулатура бронхов, повышается дренажная функция мерцательного эпителия и увеличивается образование сурфактанта в альвеолах легких.. Препараты этой группы нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают работоспособность гладкой мускулатуры и препятствуют выделению медиаторов аллергии. При ингаляционном введении эффект развивается в течение 5 минут, продолжительность бронхорасширяющего действия составляет от 3 до 7 часов. Пролонгированные препараты салметерол и формотерол проявляют начало действия через 10-20 минут, а продолжительность эффекта составляет более 12 часов. Побочные эффекты обусловлены влиянием на ЦНС и ССС: повышают кислородный запрос сердца, создают опасность развития аритмий, стенокардии, вызывают тремор, беспокойство и медленное привыкание при длительном применении (снижение ФЭ).

3. Спазмолитики миотропного действия: эуфиллин, теофиллин, папаверин, дротаверин (но-шпа), бендазол (дибазол), сульфат магния. Эти вещества повышают уровень концентрации внутриклеточного цАМФ, являются антагонистами поверхностных аденозиновых рецепторов клеток и избирательно воздействуют на гладкую мускулатуру органов и сосудов. Они уменьшают сократительную активность гладкой мускулатуры и расширяют бронхи, угнетают индуцированное антигенами высвобождение гистамина из тканей легких. Наиболее часто используют теофиллин. При его применении могут наблюдаться: возбуждение, бесспокойство, тремор, головная боль и диспептические расстройства.

4. Комбинированные препараты: беродуал (беротек + атровент), дитек (кромолин-натрий + фенотерол), препараты, содержащие эфедрин (теофедрин, эфатин, солутан, бронхолитин), серетид (салметерол+флютиказон), сембикорт (формотерол+будесонид) — используют при бронхиальной астме, бронхитах с астматическим компонентом и при других бронхол¨гочных заболеваниях, сопровождающихся бронхоспазмом.

5. Противоаллергические. Для предупреждения приступов бронхиальной астмы используют препараты кислоты кромоглициевой (интал, кромолин-натрия, кропоз), недокромил (тайлед) стабилизирующие мембраны клеток (тучных клеток, макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов) и тормозящие высвобождение БАВ (гистамин, брадикинин, лейкотриены, цитокинов и др.) оказывая, таким образом, антиаллергическое действие. Уменьшают повышенную проницаемость сосудов, оказывают местное противовоспалительное действие на слизистую оболочку бронхов. Непрерывное длительное применение уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, уменьшая интенсивность и частоту возникновения приступов удушья и выраженность кашля. Улучшение клинического состояния больных наблюдается спустя 2-х недельного курса применения. После лечения препаратами снижается потребность в частоте применения бронходилатирующих средств. Побочные эффекты возникают со стороны кожных покровов, органов ЖКТ, нарушении ритма сердца, при ингаляции нередко возникает кашель, рвота, отек гортани и др..

6. Гормональные препараты ГКС

В тяж¨лых случаях бронхиальной астмы, когда другие препараты не эффективны, применяют гормональные препараты, в частности раствор преднизолона для инъекций, которые повышает уровень глюкокортикоидов в крови, оказывая, таким образом, антиаллергическое и противошоковое действие. Для местной ингаляционной терапии используют: беклометазон (бекотид), флунизолид (ингакорт), будесонид (прульмикорт).

Препараты уменьшают хроническое воспаление в астматических дыхательных путях, тормозят высвобождение медиаторов аллергии и секрецию бронхиальной слизи. При их применении возникает сухость во рту, раздражение слизистых оболочек глотки, охриплость голоса, кашель.

7.Блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр). Блокируя лейкотриеновые рецепторы препараты предупреждают сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием лейкотриенов. Лейкотриены (ЛТС₄, ЛТД₄, ЛТЕ₄) — наиболее мощные медиаторы хронического персистирующего воспаления, поддерживающие гиперактивность бронхов. Препараты препятствуют действию медиаторов воспаления, снижают проницаемость сосудов и секрецию слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт, снимают от¨к, улучшают функцию легких. Используют для профилактики приступов и поддерживающей терапии при бронхиальной астме. Нежелательные побочные эффекты проявляются аллергическими реакциями, нарушениями со стороны ЖКТ, артралгии, миалгии.

У больных с хроническим обструктивным бронхитом хороший эффект наблюдается при сочетании бронхолитических препаратов с муколитиками или друг с другом.

?₂-симпатомиметики (фенотерол, сальбутамол и др.) и теофиллин потенцируют мукоцилиарный клиренс; теофиллин и м-холинолитики (ипратропия бромид) его уменьшают.

В зависимости от способов введения в организм, бронхолитики могут оказывать сильное, быстрое или умеренное действие, эффективны как в дневное так ночное время.

При тяж¨лых приступах можно использовать ингаляции изадрина, таблетки изадрина под язык или таблетки теофедрина, которые следует измельчить и запить достаточным количеством воды.

Для купирования острого приступа обычно назначают вещества подкожно: атропина сульфат, эпинефрина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид.

Если вещества не снимают приступ, внутривенно вводят 2,4% раствор эуфиллина, который оказывает сильное бронхорасширяющее действие.

При лечении бронхиальной астмы и с целью предупреждения приступов обычно назначают теофедрин, эфедрин и эуфиллин.

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Кашель – сложный рефлекторный акт, возникающий в ответ на раздражение чувствительных нервных окончаний слизистой оболочки дыхательных путей (бронхов, трахеи, гортани, глотки). Физиологическое значение кашля – способствует процессу самоочищения дыхательных путей от слизи, мокроты, пыли.

Кашель различают: внезапный, приступообразный, влажный, сухой, ночной, утренний. Частый, мучительный, сильный кашель как правило бывает болезненным. Воспаление ВДП, пневмония, бронхит, трахеит, бронхопневмония, бронхиальная астма, туберкул¨з вот далеко неполный перечень заболеваний которые могут сопровождаться кашлем. Кашель нарушает сон и изнуряет больных. Повышение давления в л¨гких при кашле в течение длительного периода может привести к растяжению л¨гочной ткани (эмфиземе) и нарушению кровообращения. Кашлевой рефлекс осуществляется при участии кашлевого центра, расположенного в продолговатом мозге и тесно связан с дыхательным центром.

Противокашлевые средства используют при сухом, изнуряющем непродуктивном кашле, при одышке и затрудненном вдохе.

Противокашлевые средства делятся на лекарственные средства центрального действия: кодеин, кодеин фосфат и периферического действия: преноксдиазин (либексин), глаувент (глауцин), бутамират (синекод, стоптуссин), окселадин (тусупрекс),. леводропропизин (левопронт).

Лекарственные средства центрального действия.

Кодеин (Codeinum)

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая – 0,05 г, суточная – 0,2 г

Форма выпуска: порошок, таблетки по 15мг (0,015).    Список «Б».

Кодеин имеет сходство с морфином и обладает многими его фармакологическими свойствами. Наиболее выражено у него противокашлевое действие. Кодеин уменьшает возбудимость кашлевого центра. Продолжительность противокашлевого действия составляет 4 – 6 часов. У препарата менее выражен синдром отмены и лекарственная зависимость. У кодеина отсутствует отхаркивающий эффект, поэтому при применении возникает застой мокроты и механическая закупорка воздухоносных путей, что опасно при обильной секреции в дыхательных путях. Противопоказан при дыхательной недостаточности, детям до 2-х лет.

Как противокашлевое средство используется в чистом виде и в комбинации с отхаркивающими средствами. В сочетании с бромидами и снотворными входит в состав микстуры Бехтерева, а также в состав комбинированных препаратов «Кодтерпин», «Кодипронт», «Коделак», «Нео-кодион», «Пенталгин», «Седальгин», «Солпадеин», «Терпинкод», «таблетки от кашля» и других.

Кодеина фосфат (Codeini phosphas)

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая – 0,1 г, суточная – 0,3 г.

Кодеина фосфат по действию аналогичен кодеину. При применении этих препаратов возникают побочные эффекты: заторможенность, формирование лекарственной зависимости, колики, запоры, снижение либидо, угнетение дыхания и др.

Лекарственные средства периферического действия.

К противокашлевым средствам периферического типа действия относится бутамират (синекод, стоптуссин), глауцин (глаувент), леводропропизин (левопронт), окселадин (тусупрекс), преноксдиазин (либексин). Однако, некоторые из этих препаратов проявляют смешанное действие, одновременно влияя на центральное звено кашлевого рефлекса, не угнетая при этом дыхательного центра и снижают чувствительность периферических нервных окончаний дыхательных путей.

Периферическое противокашлевое действие препаратов связано с угнетением чувствительных рецепторов и рецепторов напряжения на слизистой оболочке дыхательных путей. При этом они оказывают местноанестезирующее действие, умеренное бронхорасширяющее, противовоспалительное и спазмолитический эффект. Эти препараты назначают при острых и хронических заболеваниях верхних дыхательных путей, бронхиальной астме, эмфиземе л¨гких, бронхитах. Эти препараты разрешены к применению в качестве лекарственных средств безрецептурного отпуска.

Преноксдиазин (Prenoxdiazin)

Синоним: Либексин.

Форма выпуска: таблетки по 0,1 г.

Преноксдиазин обладает местноанестезирующим действием, поэтому таблетки не рекомендуется разж¨вывать. В сочетании с атропином его используют для бронхоскопии и бронхографии. Противокашлевой эффект при приеме препарата сохраняется в течение 3-4 часов.

Глауцин (Glaucin)

Синоним: Глаувент

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.

Глауцин избирательно действуют на ЦНС, не оказывая выраженного угнетения дыхательного центра. Глауцин входит в состав комбинированного бронхорасширяющего противокашлевого препарата «Бронхолитина».

Бутамирата цитрат (Butamirate citrate)

Синоним: Синекод

Формы выпуска: драже по 0,005; драже пролонгированного действия по 0,02; капли 10 мл с содержанием препарата 0,01 и 0,02 г; сироп 100 мл с содержанием препарата 0,04 г.

Бутамират снижает вязкость мокроты, облегчает е¨ отхождение, таким образом оказывает муколитическое, отхаркивающее действия. Препарат оказывает центральный эффект, уменьшая возбудимость кашлевого центра, проявляет умеренное бронхорасширяющее и противовоспалительное действие. При его применении может наблюдаться головокружение, сонливость, диспептические расстройства. Бутамирата цитрат входит в состав препарата сложного состава «Стоптуссин».

Окселадин

Синоним: Тусупрекс

Формы выпуска:таблетки по 10мг и 20 мг, покрытые оболочкой розового цвета.

Препарат оказывает избирательное центральное действие, не вызывает угнетающего влияния на дыхательный центр, не вызывает седативного эффекта. Побочными эффектами могут быть сонливость, утомляемость, тошнота.

Леводропропизин

Синоним: Левопронт

Формы выпуската: 0,6% сироп во флаконах по 60 и 120 мл и капли внутрь.

Препарат подавляет высвобождение нейропептидов (субстанция Р)и гистамина, проявляет бронхолитическое действие.

МУКОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Муколитическими лекарственными средствами называются ЛС изменяющие количественные и качественные характеристики мокроты, разжижающие е¨, облегчающие отделение вязких секретов, экссудатов и нормализующие секрецию слизи.

Внутренняя поверхность бронхов выстлана реснитчатым эпителием. Между эпителиальными клетками находятся бокаловидные клетки, активно секретирующие слизь. В состав секрета трахеи и бронхов входят биологически-активные вещества (БАВ): лизоцим, иммуноглобулины, гликопротеиды, лактоферрин, a₁-антитрипсин и другие, обладающие обволакивающим, антибактериальным и противовоспалительным действием.

Вязкость и эластичность секрета определяется количеством в нем гликопротеидов. Подвижность ресничек и кашлевой рефлекс обеспечивают удаление чужеродных веществ. Развитие патогенетических сдвигов при воспалительных процессах нарушает бронхиальную проходимость, снижает функцию реснитчатого эпителия, происходит скопление мокроты, что служит субстратом для размножения бактерий и рассадником многих инфекций (микробная контаминация). Патологический процесс приводит к образованию избыточного количества мокроты требующего немедленного е¨ удаления. Муколитические препараты способны разжижать гнойную мокроту, они активируют функции мукозных клеток и усиливают выделение секрета способного лизировать фибрин и кровяные сгустки. Под воздействием муколитических средств происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление е¨ структуры, снижение количества бокаловидных клеток и уменьшение количества вырабатываемого секрета. В результате применения муколитических (секретолитических) средств при воспалительном процессе, мокрота становиться менее вязкой, эластичной, снижается адгезивность и восстанавливается дренажная функция дыхательных путей, что приводит к облегчению отделения мокроты из легких.

Муколитики особенно полезны при непродуктивном кашле и воспалительных состояниях, сопровождающихся образованием вязкой, трудно отделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера. Применяются при заболеваниях органов дыхания: острый и хронический обструктивный бронхит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, бронхиолит, муковисцидоз, бронхиальная астма, ателектазе легкого (спадение альвеол) протекающего со сгущением мокроты и закупоркой бронхов и др. Нередко их назначают больным для профилактики осложнений возникающих после операций на органах дыхания или после интратрахеального наркоза. Применяют их в комплексной терапии при респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей: риносинуситах, острых и хронических синуситах, ринитах, фарингитах, ларингитах, трахеитах.

Муколитические средства принято классифицировать на монопрепараты и комбинированные лекарственные средства.

К монопрепаратам относят: амброксол, ацетилцисцеин, карбоцистеин, бромгексин, мистаброн.

К комбинированным лексредствам относят: аскорил экспекторант, синупрет, бронхосан.

Ацетилцистеин (Acetylcystein)

Синонимы(торговые названия): АЦЦ, АЦЦлонг, Мукосольвин, Мукобене, Флуимуцил.

Формы выпуска: таблетки для приготовления шипучего напитка по 0,1; 0,2 и пролонгированные 0,6 г; гранулы для приготовления раствора в пакетиках по 0,2, 0,3 и 0,6 г, ампулы по 0,3 мл (0,3г) и 10% по 2 мл; 20% раствор для ингаляций по 5 и 10мл в ампулах.

Ацетилцисцеин является производным аминокислоты цистеина, в молекуле которой атом водорода замещен остатком уксусной кислоты. Эффект препарата связан с наличием в молекуле свободных сульфгидрильных групп. Свободные сульфгидрильные группы, окисляясь, разрывают дисульфидные мостики кислых мукополисахаридов (протеогликанов), содержащихся в мокроте. При этом макромолекулы деполимеризуются [лат. de (приставка) – снижение, удаление] и мокрота становится менее вязкой и адгезивной. Побочными эффектами при применении препарата являются носовые кровотечения, крапивница, рефлекторный кашель, тошнота.

Близкий по действию и применению к ацетилцистеину препарат мистаброн (месна), снижающий вязкость секретов верхних дыхательных путей, слухового прохода и отделяемое из носа. Применяется в качестве муколитического средства и для местной дезинтоксикации при лечении противоопухолевыми препаратами из группы оксазафосфоринами (эндоксан,фосфамид), т.к. он в почках связывает нефротоксический метаболит акролеин.

Карбоцистеин (Bronchicum)

Синоним: Бронхокод, Мукодин, Мукосол, Флуифорт,Флюдитек.

Формы выпуска: гранулят дозированный в 1 пакетике 2,7г. и 5г. действ. в-ва; сироп фл. 100 мл с содержанием действ. в-ва 2 и 5г.

В химической структуре карбоцистеина, сульфгидрильная группа связана карбоксиметильной. Препарат обладает одновременной мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм его действия связан с активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеин, нормализуя количественное соотношение кислых и нейтральных компонентов бронхиального секрета, восстанавливает вязкость и эластичность мокроты. При длительном применении препарат восстанавливает секрецию и уровень активного иммуноглобулинаА(IgA), повышая специфическую антиинфекционную устойчивость слизистой оболочки дыхательных путей. Улучшает мукоцилиарный клиренс, регенирирует и нормализует структуру слизистой оболочки, активирует деятельность реснитчатого эпителия. При применении препарат может вызвать аллергические реакции (кожная сыпь, отек Квинка) и диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея).

Бромгексин (Bromhexin)

Синоним: Бронхосан, Солвин

Формы выпуска: табл. 0,004 и 0,008 г; драже 0,008 г; сироп 4 мг/5 мл и р-р д/ин.

Синтетический гомолог визицина – бромгексин в организме превращается в активный метаболит амброксол – уменьшает вязкость секрета бронхиальных желез, оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие. Визицин (Adhatoda vasica) издавна применялся на Востоке как отхаркивающее средство. Это связано с деполимеризацией и разрушением кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, стимуляцией выработки нейтральных полисахаридов и освобождением лизосомных ферментов. Таким образом, бромгексин разжижает вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспечивает его продвижение по дыхательным путям. При применении бромгексина могут возникать диспептические расстройства, обострение язвенной болезни.

Амброксол (Ambroxol)

Синоним: Амбробене, Амбросан, Лазолван, Мукоброн, Халиксол

Формы выпуска: таблетки по 0,03 г, капсулы ретард 0,075 г, сироп 300 мг в 100 мл во флаконе, 0,6% раствор 120 мл, во флаконах капельницах 0,75% по 40 и 100 мл и в ампулах по 2 мл, суппозитории 0,015 и 0,03 г.

В молекуле амброксола имеются два атома брома, циклогексанол и бензиламиновая группа. Препарат усиливает выработку и повышает активность гидролитических ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты. Улучшает реологические свойства мокроты, стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Повышает двигательную активность мерцательго эпителия, увеличивая мукоцилиарный транспорт, уменьшает спастическую гиперактивность бронхов, способствует выработке естественного сурфактанта облегчающего растяжимость легкого. Пневмоциты человека в норме вырабатывают сурфактанты – ПАВ, выстилающие слизистую оболочку легких в виде тонкой пленки для поддержания нормального поверхностного натяжения на границе раздела фаз «воздух-альвеола». Муколитический эффект развивается через 30 минут после перорального приема.

При воспалительных заболеваниях дыхательных путей часто применяют комбинированные препараты, это муколитические средства с антисептиками и препаратами обладающими отхаркивающим, бронхолитическими, противовоспалительным, противомикробным эффектами. Наиболее часто их сочетают с антибиотиками, т.к. наличие густого вязкого экссудата затрудняет пенетрацию антибактериальных препаратов в очаг воспаления и уменьшает эффективность антибиотикотерапии. При одновременном назначении муколитиков и антибиотиков необходимо учитывать их совместимость: ацетилцистеин при ингаляциях или инстилляциях не следует смешивать с антибиотиками, ввиду развития взаимной инактивации. При пероральном при¨ме ацетилцистеина, антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины) следует принимать не ранее чем через 2 часа. Препарат месна несовместим с аминогликозидами. Карбоцистеин, бромгексин, амброксол, напротив, усиливают проникновение антимикробных средств в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов — в первую очередь это касается амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина, сульфаниламидов. Кроме того, карбоцистеин препятствует сгущению мокроты, провоцируемое при¨мом антибиотиков.

Аскорил экспекторант в состав этого сиропа входят бромгексин, сальбутамола сульфат, гвайфенезин и ментол. Сальбутомол оказывает бронхолитическое действие, устраняя бронхоспазм. Гвейфеназин уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, способствуя отхаркиванию. Ментол обладает спазмолитическими, антисептическими свойствами, успокаивает и снимает раздражение слизистой оболочки дыхательных путей.

При острых и хронических синуситах, риносинуситах используют комбинированный препарат растительного происхождения Синупрет обладающий муколитическим., противовоспалительным, противоотечным, иммуномодулирующим и противовирусным эффектами. В состав препарата синупрет входит высушенное лекарственное растительное сырье: корня горечавки, цветков первоцвета и бузины, травы щавеля и вербены. Выпускается в виде драже и капель для приема внутрь.

ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Отхаркивающие средства облегчают отделение вязкого, мукозного секрета, за счет повышения активности реснитчатого эпителия слизистой оболочки бронхов и уменьшают вязкость секрета выделяемого перибронхиальными железами, бокаловидными клетками и серозного секрета бронхиол.

По механизму отхаркивающие средства делятся на средства прямого и рефлекторного действия.

Отхаркивающие средства прямого действия. Оказывают влияние непосредственно на слизистую оболочку бронхов и способствуют уменьшению вязкости мокроты и более л¨гкому е¨ отделению.

Активным отхаркивающим средством прямого действия являются протеолитические ферменты — трипсин, химотрипсин. В этих же случаях применяют дезоксирибонуклеазу и рибонуклеазу оказывающую сходное с трипсином действие. Эти ферменты наиболее активны в отношении пептидных связей, образованных карбоксильными группами. В результате последовательного действия белковые вещества расщепляются до свободных аминокислот. Расщепление белковых веществ способствует уменьшению вязкости мокроты. При применении энзимов с антибактериальными средствами повышается концентрация последних в очаге воспаления и усиливается активность клеток иммунной системы. Назначают при хронических заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся образованием большого количества вязкой мокроты. Как отхаркивающие средства используют с помощью ингаляторов. Несмотря на отчетливый отхаркивающий эффект, противоспалительное и противоотечное действие энзимные препараты имеют ограниченное применение из–за развития нежелательных побочных эффектов. При применении растворов трипсина и химотрипсина возникают аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока, наблюдается раздражение тканей, нестабильность расторов приводит к снижению их каталитической эффективности. В настоящее время создаются лекарственные средства на полимерной основе, повышающие устойчивость препаратов. Иммобилизационные протеолитические ферменты (имозимазы) проходят клинические исследования.

В связи с тем, что эти ферменты хорошо расщепляют некротизированные ткани, поэтому их применяют наружно для лечения ожогов, гнойных ран, а при внутримышечном введении трипсин оказывает противовоспалительное действие.

К отхаркивающим средствам прямого действия относят также калия йодид и натрия йодид. При назначении указанных препаратов йода внутрь (обычно в виде 2 – 3% раствора) они выделяются железами слизистой оболочки бронхов, способствуя отделению мокроты и уменьшению е¨ вязкости.

Способностью уменьшать вязкость мокроты обладает также натрия гидрокарбонат в связи с его щелочными свойствами (щ¨лочи разжижают вязкие секреты). Препарат эффективен при ингаляционном применении.

Отхаркивающие средства рефлекторного действия. При при¨ме внутрь раздражают рецепторы желудка и рефлекторно усиливаю секрецию бронхиальных желез, разжижают мокроту. Повышается активность ресничек мерцательного эпителия слизистой бронхов, что способствует выведению мокроты. В больших дозах оказывают рвотное действие.

К таким веществам относят: растительные препараты травы термопсиса (мышатника) — настой и экстракт сухой; препараты корня алтея, корня солодки (лакричного корня), препараты листа мать-и-мачехи, травы чабреца и других растений.

Туссамаг (Tussamag)

Синоним: Туссамаг бальзам от простуды содержащий жидкий экстракт тимьяна

Формы выпуска: капли для приема внутрь фл. 20 и 50 мл; гель наружн. бан. 20 и 40 г; сироп 175 и 200 г.

Жидкий экстракт тимьяна и настойку листьев плюща содержит препарат бронхипрет обладающий отхаркивающим, противоваспалительным, секретолитическим и бронхолитическим действием.

Бронхикум (Bronchicum)

Формы выпуска: капли для приема внутрь фл. 30 и 50 мл; эликсир фл. 130 и 325 мл.

Комбинированный препарат Пертуссин, содержит 12 частей экстракта чабреца или тимьяна и 1 части калия бромида. Применяют как отхаркивающее и смягчающее средство.

К препаратам, обладающим одновременно прямым и рефлекторным действием относятся капли нашатырно-анисовые.

Нашатырно-анисовые капли (Liquor Ammonii anisatum)

Формы выпуска: капли для приема внутрь фл. 25 мл

Препарат содержит раствор аммиака, оказывающий рефлекторное отхаркивающее действие, и анисовое масло (состав: 80% анетола, анисальдегид и анисовая кислота и др.) оказывающее прямое отхаркивающее и противовоспалительное действие. Применяют в детской практике. Назначают до 10 лет, на при¨м применяют столько капель, сколько лет реб¨нку.

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА). По–видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т–лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА – хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия – генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

• Количество ночных симптомов в неделю.
• Количество дневных симптомов в день и в неделю.
• Кратность применения b₂–агонистов короткого действия.
• Выраженность нарушений физической активности и сна.
• Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
• Суточные колебания ПСВ.
• Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения. Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20–30%.

БА средней тяжести. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b₂–агонистов короткого действия. ПСВ 60–80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина–1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина–5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b–рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность. Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60–80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно–кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно–кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17–монопропионата – активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс, сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат. Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид–форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер – единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, – ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер – ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры – «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2–клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид. Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид. Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.

Мометазона фуроат. Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

• Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
• Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
• Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

Нежелательные эффекты

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b₂–агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b₂–агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b₂–агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b₂–агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b₂–агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b₂–агонист длительного действия, – отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск. Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер. Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта – возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1–4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно–кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7–14 дней), причем начинают с высоких доз (30–60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

• Обострение средней тяжести или тяжелое.
• Назначение ингаляционных b₂–агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
• Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
• Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
• 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
• Больной находится на ИВЛ.
• Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно–полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

• Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
• Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
• У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж–Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
• В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) – имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА.

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.

2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение–99.

3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR–2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication–97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.

4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).

5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84–87

6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6–9

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.

8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182–185

9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25–33

10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long–term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064–9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868–75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1–20.

15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3–25.

16. Crisholm S et al. Once–daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421–5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long–termed study of the antiinflammatory effect of low–dosed budesonide plus formoterol versus high–dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996–1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46–52

19. Miller–Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623–30

20. Miller–Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455–1461

21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11

22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1–34.