Эдоксабан синонимы

Ликсиана — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-008436

Торговое наименование:

Ликсиана^®

Международное непатентованное наименование:

эдоксабан

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав (на 1 таблетку):

Действующее вещество: эдоксабана тозилата моногидрат 20,205 мг, 40,410 мг или 80,820 мг в пересчете на эдоксабан 15 мг, 30 мг или 60 мг соответственно.

Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Пленочная оболочка: премикс «Оранжевый» [гипромеллоза (Е464), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)] (для дозировки 15 мг), премикс «Розовый» [гипромеллоза (Е464), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172)] (для дозировки 30 мг), премикс «Желтый» [гипромеллоза (Е464), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172)] (для дозировки 60 мг), карнаубский воск, тальк.

Описание

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, оранжевого цвета с гравировкой «DSC L15» на одной стороне (для дозировки 15 мг).

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, розового цвета с гравировкой «DSC L30» на одной стороне (для дозировки 30 мг).

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, желтого цвета с гравировкой «DSC L60» на одной стороне (для дозировки 60 мг).

Фармакотерапевтическая группа:

антитромботические средства; прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ:

B01AF03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эдоксабан характеризуется быстрым развитием фармакодинамических эффектов – в течение 1-2 часов после приема, что соответствует пиковой экспозиции эдоксабана (С_max). Фармакодинамические эффекты, измеряемые при помощи анализа анти-Ха активности, являются прогнозируемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате ингибирования фактора Ха (ФХа) эдоксабан увеличивает время свертывания по результатам таких тестов как протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания ожидаются при применении терапевтических доз, однако они невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Эффекты в отношении маркеров свертывания при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан

В клинико-фармакологических исследованиях здоровые добровольцы получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующим однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-й день. Измерялся эффект в отношении ПВ и других маркеров свертывания крови (например, анти-ФХа, АЧТВ). Значение ПВ после перехода на эдоксабан в «день 4» было эквивалентно соответствующему значению в «день 3» приема ривароксабана и апиксабана. При приеме эдоксабана после предшествующей терапии дабигатраном наблюдалась более высокая активность АЧТВ по сравнению с соответствующим значением после приема только эдоксабана. Предполагается, что это обусловлено остаточным эффектом дабигатрана, тем не менее, данные отклонения не сопровождались увеличением времени кровотечения.

На основании этих данных при переходе с перечисленных выше антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно принять в планируемое время приема следующей дозы ранее применявшегося антикоагулянта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Механизм действия

Эдоксабан является высокоселективным прямым и обратимым ингибитором фактора Ха (сериновой протеазы, принимающей участие в конечном этапе свертывания крови). Эдоксабан ингибирует свободный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Ингибирование фактора Ха в каскаде свертывания уменьшает образование тромбина, увеличивает время свертывания и снижает риск образования тромбов.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений

В многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах (ENGAGE AF-TIMI 48) 21 105 пациентов со средним баллом CHADS₂ (хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, инсульт) = 2,8 были рандомизированы в группы эдоксабана 30 мг один раз в сутки, эдоксабана 60 мг один раз в сутки или варфарина. У пациентов в обеих терапевтических группах эдоксабана снижали дозу в 2 раза при наличии по крайней мере одного из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина (КлКр) 30-50 мл/мин), низкая масса тела (≤60 кг) или сопутствующее применение определенных ингибиторов Р-гликопротеина (верапамил, хинидин, дронедарон).

Первичная конечная точка оценки эффективности была комбинированной и включала инсульты и системные эмболические осложнения (СЭО). Вторичные конечные точки эффективности были следующими: комбинированная конечная точка, включавшая инсульты, СЭО и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин; большие сердечно-сосудистые события (МАСЕ), включающие нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт, нефатальные СЭО и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин или кровотечения; комбинированная конечная точка, включавшая инсульт, СЭО и смерть вследствие любых причин.

Медиана длительности применения исследуемого препарата в терапевтических группах эдоксабана 60 мг и 30 мг составляла 2,5 года (медиана наблюдения – 2,8 года).

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 группа эдоксабана в дозе 60 мг не уступала группе варфарина по результатам анализа в модифицированной популяции всех рандомизированных пациентов, получавших по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата (mITT), с верхней границей 97,5% доверительного интервала (ДИ) ниже предварительно установленного предела «не меньшей эффективности», равного 1,38. В группе варфарина медиана TTR (время поддержания международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0) составила 68,4%.

В период лечения mITT подтвержденный инсульт или СЭО произошли у 182 пациентов в группе 60 мг эдоксабана (1,18% в год) и у 232 пациентов в группе варфарина (1,50% в год). По сравнению с пациентами, получавшими варфарин, отношение рисков (ОР) в группе эдоксабана 60 мг составило 0,79 (97,5% ДИ: 0,63, 0,99, р<0,0001 для «не меньшей эффективности»).

По данным анализа подгрупп у пациентов из группы 60 мг, у которых доза была снижена до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения специфичных ингибиторов Р-гликопротеина), частота событий составила 2,29% в год для первичной конечной точки по сравнению с частотой событий 2,66% в год у пациентов из группы варфарина [ОР (95% ДИ): 0,86 (0,66, 1,13)].

Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, статус функции почек, инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе, сахарный диабет и ингибиторы Р-гликопротеина, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.

В отношении первичной конечной точки (инсульт/СЭО) в подгруппах, выделенных на основании функции почек, между группами эдоксабана и варфарина выявлены статистически значимые различия (значение р=0,0042; mITT, весь период исследования); в обеих группах эдоксабана и варфарина наблюдалось снижение частоты ишемического инсульта/СЭО по мере увеличения клиренса креатинина. Результаты оценки вторичных конечных точек в подгруппах, выделенных на основании функции почек, соответствовали результатам анализа первичной конечной точки.

По данным сравнения частоты заданных комбинированных конечных точек между группой эдоксабана 60 мг и варфарина ОР (99% ДИ) для инсультов, СЭО и смерти от сердечно¬сосудистых причин составляло 0,87 (0,76, 0,99), для больших сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) – 0,89 (0,78, 1,00) и для инсультов, СЭО и смерти от любых причин – 0,90 (0,80, 1,01).

Безопасность у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48

Первичная конечная точка безопасности представляла собой большие кровотечения.

У пациентов в группе эдоксабана 60 мг отмечалось существенно меньше эпизодов кровотечения для всех категорий кровотечений (большие кровотечения, клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших» и любые подтвержденные кровотечения) по сравнению с варфарином.

В группе эдоксабана 60 мг наблюдалось статистически значимое снижение риска больших кровотечений по сравнению с группой варфарина (2,75% и 3,43% в год соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,80 (0,71, 0,91); р=0,0009]. Подобное преимущество наблюдалось в группе эдоксабана 60 мг по сравнению с группой варфарина в подгруппе пациентов с внутричерепными кровоизлияниями (ВЧК; включали первичный геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, эпи-/субдуральное кровоизлияние и ишемический инсульт с обширной геморрагической трансформацией) (0,39% и 0,85% в год соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,47 (0.34, 0,63); р<0,0001]. Также в группе эдоксабана 60 мг по сравнению с группой варфарина отмечалось статистически значимое снижение частоты летальных кровотечений (0,21% и 0,38%) [ОР (95% ДИ): 0,55 (0,36, 0,84); р=0,0059 для превосходства], преимущественно вследствие снижения частоты летальных ВЧК [ОР (95% ДИ): 0,58 (0,35, 0,95); р=0,0312].

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов с ФПНЭ в подгруппах, выделенных на основании клиренса креатинина, оценивались большие, летальные и внутричерепные кровотечения. По мере увеличения клиренса креатинина наблюдалось снижение частоты больших, летальных и внутричерепных кровотечений, как в группе эдоксабана, так и в группе варфарина.

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 отмечалось статистически значимое снижение частоты событий, входящих в комбинированную конечную точку (первый инсульт, СЭО, большое кровотечение или смерть от любых причин в зависимости от того, что наступало раньше; популяция mITT, весь период исследования) в пользу эдоксабана, ОР (95% ДИ): 0,89 (0,83, 0,96); р=0,0024, по данным сравнения терапевтической группы эдоксабана 60 мг с варфарином.

Терапия тромбоза глубоких вен (ТГВ), терапия тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

В рандомизированном, двойном слепом исследовании для подтверждения эффективности и безопасности эдоксабана при его применении для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (исследование Hokusai-VTE) 8292 пациента были рандомизированы в группу первоначальной терапии гепарином (эноксапарином или нефракционированным гепарином) с последующим переходом на эдоксабан в дозе 60 мг один раз в сутки или группу препарата сравнения (первоначальная терапия гепарином параллельно с варфарином с титрацией до целевого МНО 2,0-3,0, а затем переход на монотерапию варфарином). Длительность лечения составляла от 3 до 12 месяцев.

Первичная конечная точка эффективности представляла собой рецидив ВТЭ с клиническими проявлениями, что определялось как комбинированная конечная точка, включавшая рецидив ТГВ с клиническими проявлениями, нефатальную ТЭЛА с клиническими проявлениями и фатальную ТЭЛА у пациентов в течение 12 месяцев исследования. Вторичной конечной точкой эффективности была комбинированная клиническая конечная точка, включавшая рецидив ВТЭ и смерть вследствие любых причин.

Эдоксабан в дозе 30 мг один раз в сутки применялся у пациентов с одним или несколькими из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (КлКр 30-50 мл/мин), масса тела ≤60 кг; сопутствующее применение определенных ингибиторов Р-гликопротеина.

В данном исследовании была продемонстрирована по крайней мере «не меньшая эффективность» эдоксабана по сравнению с варфарином в отношении первичной конечной точки эффективности, рецидивов ВТЭ, которые были зарегистрированы у 130 из 4118 пациентов (3,2%) в группе эдоксабана по сравнению со 146 из 4122 пациентов (3,5%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,89 (0,70, 1,13); р<0,0001 для «не меньшей эффективности»]. У пациентов с ТЭЛА (с ТГВ или без него) рецидивы ВТЭ были зарегистрированы у 47 (2,8%) пациентов, получавших эдоксабан и у 65 (3,9%) пациентов, получавших варфарин [ОР (95% ДИ): 0,73 (0,50, 1,06)].

Среди пациентов со снижением дозы до 30 мг в сутки (преимущественно вследствие низкой массы тела или функции почек), у 15 (2,1%) участников из группы эдоксабана и у 22 (3,1%) участников из группы варфарина были зарегистрированы рецидивы ВТЭ [ОР (95% ДИ): 0,69 (0,36, 1,34)].

События вторичной комбинированной конечной точки, включавшей рецидив ВТЭ и общую смертность, были зарегистрированы у 138 участников (3,4%) в группе эдоксабана и 158 (3,9%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,87 (0,70, 1,10)].

Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, состояние функции почек, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.

Безопасность у пациентов с ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) в исследовании Hokusai-VTE

Было выявлено статистически значимое снижение риска первичной конечной точки по безопасности при применении эдоксабана (клинически значимые кровотечения, включавшие большие кровотечения, или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших»), которые были зарегистрированы у 349 из 4118 пациентов (8,5%) в группе эдоксабана и у 423 из 4122 пациентов (10,3%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,81 (0,71, 0,94); р=0,004]).

По данным анализа подгрупп среди пациентов со снижением дозы до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения ингибиторов Р-гликопротеина), у 58 (7,9%) пациентов из группы эдоксабана, и у 92 (12,8%) пациентов из группы варфарина были зарегистрированы большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших» [ОР (95% ДИ): 0,62 (0,44, 0,86)].

В исследовании Hokusai-VTE отношение рисков для событий общего показателя клинических результатов (рецидив ВТЭ, большое кровотечение или смерть вследствие любых причин; популяция mITT, весь период исследования) (95% ДИ) составило 1,00 (0,85, 1,18) при сравнении эдоксабана с варфарином.

Пациенты, которым показана кардиоверсия

Было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование со слепой оценкой конечных точек (ENSURE-AF), в которое было включено 2199 пациентов (принимавшие пероральные антикоагулянты впервые или леченные ранее) с ФПНЭ, у которых была запланирована кардиоверсия. Целью исследования являлась оценка эффективности применения эдоксабана 60 мг один раз в сутки по сравнению с эноксапарином/варфарином для поддержания терапевтического МНО от 2,0 до 3,0 (рандомизация 1:1), средним временем поддержания терапевтического диапазона было 70,8%. При наличии одного или нескольких из перечисленных клинических факторов: умеренная почечная недостаточность (КлКр 30-50 мл/мин), низкая масса тела (≤60 кг), сопутствующая терапия определенными ингибиторами Р-гликопротеина – пациенты получали эдоксабан в суточной дозе 30 мг. У большинства пациентов в подгруппах, получавших эдоксабан и варфарин, была выполнена кардиоверсия (83,7% и 78,9% соответственно) или произошло самостоятельное восстановление ритма (6,6% и 8,6% соответственно). Были выполнены кардиоверсия с чреспищеводной эхокардиографией (в течение 3 дней после начала терапии) или традиционная кардиоверсия (после, как минимум, 21-дневной предшествующей терапии). Пациенты продолжали лечение в течение 28 дней после проведения кардиоверсии.

Первичная конечная точка эффективности представляла собой комбинированную конечную точку, включающую все инсульты, СЭО, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, смерть вследствие инфаркта миокарда. Всего наблюдалось 5 событий (0,5%, 95% ДИ: 0,15%-1,06%) у пациентов в группе эдоксабана (N=1095) и 11 (1,0%, 95% ДИ: 0,50%-1,78%) событий в группе, принимавших варфарин (N= 1104); отношение шансов (ОШ) 0,46 (95% ДИ 0,12-1,43). Первичная конечная точка безопасности представляла собой комбинированную конечную точку, включающую большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших». Всего наблюдалось 16 событий (1,5%, 95% ДИ: 0,86% – 2,42%) в группе пациентов, принимавших эдоксабан (N=1067) и 11 событий (1,0%, 95% ДИ: 0,51% – 1,81%) в группе пациентов, принимавших варфарин (N=1082); ОШ 1,48 (95% ДИ 0,64-3,55).

Это исследование продемонстрировало низкое число больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории «больших», и тромбоэмболии в обеих группах лечения при кардиоверсии.

Фармакокинетика

Всасывание

Эдоксабан абсорбируется с достижением пиковой концентрации в плазме в течение 1-2 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 62%. Прием пищи в различной степени повышает пиковую экспозицию, однако минимально влияет на общую экспозицию. Эдоксабан плохо растворим при pH 6,0 или выше. Совместное применение ингибиторов протонного насоса не оказывало существенного влияния на экспозицию эдоксабана.

Распределение

Кривая распределения является двухфазной. Объем распределения равен 107 (19,9) л (среднее значение [стандартное отклонение]).

Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 55%. При приеме один раз в сутки не наблюдалось клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14).

Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней.

Метаболизм

Основным соединением в плазме является неизмененный эдоксабан. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (посредством карбоксилэстеразы 1), конъюгации или окисления CYP3A4/5 (<10%). У эдоксабана есть 3 активных метаболита; основной метаболит (М-4) образуется в результате гидролиза, он фармакологически активен, и его уровень у здоровых добровольцев составлял менее 10% от экспозиции исходного соединения. Экспозиция других метаболитов составляет менее 5%. Эдоксабан – субстрат эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина, однако он не является субстратом транспортных белков захвата, например, транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1, транспортеров органических анионов ОАТ1 или ОАТЗ, или транспортера органических катионов ОСТ2. Его активный метаболит является субстратом ОАТР1В1.

Выведение

У здоровых добровольцев общий клиренс составляет 22 (±3) л/ч; 50% препарата выводится почками (11 л/ч). Почками выводится около 35% введенной дозы. Оставшаяся часть выводится путем метаболизма и билиарной/ кишечной экскреции. Период полувыведения после перорального приема составляет 10-14 часов.

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев эдоксабан продемонстрировал дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 15 до 60 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в регистрационном исследовании III фазы у пациентов с ФПНЭ (ENGAGE AF-TIMI 48) возраст не обладал дополнительным клинически значимым эффектом на фармакокинетику эдоксабана после пересчета по отношению к функции почек и массе тела.

Пол

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в регистрационном исследовании III фазы у пациентов с ФПНЭ (ENGAGE AF-TIMI 48) пол не обладал дополнительным клинически значимым эффектом на фармакокинетику эдоксабана после пересчета по отношению к массе тела.

Этническое происхождение

По данным популяционного анализа фармакокинетики в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, значения пиковой и общей экспозиции у пациентов монголоидной расы и у пациентов других рас были сопоставимы.

Нарушение функции почек

Значения AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме – время») у пациентов с легким (КлКр >50-80 мл/мин), умеренным (КлКр 30-50 мл/мин) и тяжелым (КлКр <30 мл/мин, но не на гемодиализе) нарушением функции почек были повышены на 32%, 74%, и 72% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается изменение профиля метаболитов и образуется большее количество активных метаболитов. Линейная корреляция между концентрацией эдоксабана в плазме и анти-ФХа активностью сохраняется независимо от функции почек.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на перитонеальном диализе, общая экспозиция была на 93% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Результаты популяционного моделирования свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) экспозиция практически в 2 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Анти-ФХа активность в зависимости от КлКр

В таблице 1 представлена анти-ФХа активность при применении эдоксабана по двум показаниям с учетом клиренса креатинина.

Таблица 1
Анти-ФХа активность эдоксабана в зависимости от показателей клиренса креатинина

Доза эдоксабана	Клиренс креатинина (мл/мин)	Анти-ФХа активность эдоксабана после приема дозы препарата (МЕ/мл)1	Анти-ФХа активность эдоксабана до приема очередной дозы препарата (МЕ/мл)2
Медиана [диапазон 2,5-97,5%]
Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений при ФПНЭ
30 мг один раз в сутки	от ≥30 до ≤50	2,92 [0,33-5,88]	0,53 [0,11-2,06]
60 мг один раз в сутки*	от >50 до ≤70	4,52 [0,38-7,64]	0,83 [0,16-2,61]
от >70 до ≤90	4,12 [0,19-7,55]	0,68 [0,05-2,33]
от >90 до ≤110	3,82 [0,36-7,39]	0,60 [0,14-3,57]
от >110 до ≤130	3,16 [0,28-6,71]	0,41 [0,15-1,51]
>130	2,76 [0,12-6,10]	0,45 [0,00-3,10]
Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ)
30 мг один раз в сутки	от ≥30 до ≤50	2,21 [0,14-4,47]	0,22 [0,00-1,09]
60 мг один раз в сутки*	от >50 до ≤70	3,42 [0,19-6,13]	0,34 [0,00-3,10]
от >70 до ≤90	2,97 [0,24-5,82]	0,24 [0,00-1,77]
от >90 до ≤110	2,82 [0,14-5,31]	0,20 [0,00-2,52]
от >110 до ≤130	2,64 [0,13-5,57]	0,17 [0,00-1,86]
>130	2,39 [0,10-4,92]	0,13 [0,00-2,43]

* Снижение дозы до 30 мг вследствие низкой массы тела ≤60 кг или сопутствующего применения определенных ингибиторов Р-гликопротеина
¹ «После приема» соответствует значению С_max (забор образцов крови через 1-3 часа после приема эдоксабана)
² «До приема очередной дозы препарата» соответствует значению C_min

Хотя при применении эдоксабана рутинный контроль не требуется, антикоагулянтный эффект можно оценивать при помощи калиброванного количественного анализа анти-ФХа активности, что может быть полезно в исключительных ситуациях, когда информация об экспозиции эдоксабана может помочь в принятии решений по выбору тактики лечения, например, при передозировке или при необходимости экстренного хирургического вмешательства (см. также раздел «Особые указания»).

Гемодиализ

4-часовой сеанс гемодиализа снижал общую экспозицию эдоксабана менее чем на 9%.

Нарушение функции печени

Параметры фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени были сопоставимы с показателями у соответствующих им по прочим параметрам здоровых участников из контрольной группы. Применение эдоксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

По данным популяционного анализа фармакокинетики в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов с ФПНЭ с низкой массой тела (медиана – 55 кг) значения С_max и AUC были выше на 40% и 13% соответственно, по сравнению с пациентами с высокой массой тела (медиана – 84 кг). В клинических исследованиях III фазы (при ФПНЭ и ВТЭ) пациентам с массой ≤60 кг снижали дозу эдоксабана на 50%, что обеспечивало сопоставимую эффективность и меньшую частоту кровотечений по сравнению с варфарином.

Показания к применению

Профилактика инсультов и системных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) с одним или более факторами риска, такими как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в составе.
• Клинически значимые активные кровотечения.
• Состояния или нарушения, связанные со значительным риском развития больших кровотечений. Они могут включать имеющиеся или недавние язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечений, недавние травмы головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или на глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значимые внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.
• Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия.
• Сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарином, далтепарином и пр.), производными гепарина (фондапаринуксом и пр.), пероральными антикоагулянтами (варфарином, дабигатраном, ривароксабаном, апиксабаном и др.), за исключением ситуаций перехода на другой пероральный антикоагулянт (см. раздел «Способ применения и дозы»), либо применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений.
• Возраст до 18 лет (опыт медицинского применения отсутствует).

С осторожностью

Препарат Ликсиана^® следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, пациентов пожилого возраста при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой (АСК); у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, или с повышением активности ферментов печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (ACT) >2 верхней границы нормы (ВГН) или повышением концентрации общего билирубина ≥1,5 ВГН; у пациентов с ФПНЭ и высоким клиренсом креатинина; при совместном применении с индукторами Р-гликопротеина.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении эдоксабана у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, риска кровотечений, свойственного данному препарату, и данных о проникновении эдоксабана через плаценту, применение препарата Ликсиана^® противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Применение препарата Ликсиана^® у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Безопасность и эффективность эдоксабана в период грудного вскармливания не установлена. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении эдоксабана в грудное молоко. Препарат Ликсиана^® противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Ликсиана^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу антикоакулянтной терапии для женщины.

Фертильность

Специальных исследований по оценке влияния эдоксабана на фертильность у людей не проводилось. В исследовании влияния на фертильность самцов и самок крыс никаких эффектов не отмечено.

Способ применения и дозы

Пероральный прием.

Препарат Ликсиана^® можно принимать независимо от приема пищи.

Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана один раз в сутки.

У пациентов с ФПНЭ терапию эдоксабаном следует продолжать на протяжении длительного периода времени.

Терапия и профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ): терапия ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в сутки после первоначального введения парентеральных антикоагулянтов в течение, по крайней мере, 5 дней (см. раздел «Фармакодинамика»). Эдоксабан и первоначальный парентеральный антикоагулянт не следует применять одновременно.

Длительность применения препарата для лечения ТГВ и ТЭЛА (венозных тромбоэмболических осложнений, ВТЭ) и профилактики рецидивов ВТЭ должна подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечений (см. раздел «Особые указания»). При преходящих факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация) лечение проводится на протяжении короткого периода времени (не менее 3 месяцев), в то время как при постоянных факторах риска либо идиопатическом ТГВ или ТЭЛА предполагается более продолжительная терапия.

В следующих ситуациях у пациентов с ФПНЭ и ВТЭ рекомендуемая доза эдоксабана составляет 30 мг один раз в сутки:

• Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина [КлКр] 15-50 мл/мин)
• Низкая масса тела (≤60 кг)
• Сопутствующая терапия следующими ингибиторами Р-гликопротеина: циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом.

Таблица 2
Краткая информация о дозировках при ФПНЭ и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Сводные рекомендации по подбору дозы
Рекомендуемая доза		60 мг один раз в сутки
Рекомендуемая доза для пациентов с одним или несколькими указанными ниже клиническими факторами:
Нарушение функции почек	Умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина 15-50 мл/мин)	30 мг один раз в сутки
Низкая масса тела	≤60 кг
Ингибиторы Р-гликопротеина	Циклоспорин, дронедарон, эритромицин, кетоконазол

Пропуск дозы

В случае пропуска приема препарата Ликсиана^® необходимо немедленно принять пропущенную дозу, а затем продолжать терапию со следующего дня в рекомендуемом режиме (один раз в сутки). Не следует принимать двойную дозу в течение одного дня с целью восполнения пропущенной дозы.

Переход с другой антикоагулянтной терапии на лекарственный препарат Ликсиана^® и наоборот

У пациентов с ФПНЭ и ВТЭ крайне важна непрерывная антикоагулянтная терапия. Возможны ситуации, требующие изменения антикоагулянтной терапии (таблица 3).

Таблица 3
Переход на другой вариант терапии

Переход на терапию лекарственным препаратом Ликсиана®
Исходная терапия	Последующая терапия	Рекомендации
Антагонист витамина К (АВК)	Ликсиана®	Отменить АВК и начать прием препарата Ликсиана® после того, как международное нормализованное отношение (МНО) достигнет ≤2,5.
Пероральные антикоагулянты, кроме АВК • дабигатран • ривароксабан • апиксабан	Ликсиана®	Прекратить прием дабигатрана, ривароксабана или апиксабана и начать прием препарата Ликсиана® с момента планового приема следующей дозы перорального антикоагулянта (см. раздел «Фармакодинамика»).
Парентеральные антикоагулянты	Ликсиана®	Не допускается одновременное применение этих лекарственных препаратов. Прямые антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин [НМГ], фондапаринукс): отменить прямой антикоагулянт и начать прием препарата Ликсиана® с момента планового подкожного введения следующей дозы антикоагулянта.
Внутривенный нефракционированный гепарин (НФГ): прекратить инфузию и через 4 часа после этого начать прием препарата Ликсиана®.
Переход с препарата Ликсиана®
Исходная терапия	Последующая терапия	Рекомендации
Ликсиана®	Антагонист витамина К (АВК)	Во время перехода с препарата Ликсиана® на АВК возможен недостаточный антикоагулянтный эффект. В течение любого переходного периода на альтернативный антикоагулянт необходимо обеспечить постоянный адекватный антикоагулянтный эффект.
Пероральные препараты: пациентам, получающим терапию препаратом Ликсиана® в дозе 60 мг в сутки, следует назначить препарат Ликсиана® в дозе 30 мг один раз в сутки в сочетании с подходящей дозой АВК.
Пациентам, получающим терапию в дозе 30 мг в сутки (вследствие наличия по крайней мере одного из следующих клинических факторов: умеренное или тяжелое нарушение функции почек (КлКр 15-50 мл/мин), низкая масса тела или применение определенных ингибиторов Р-гликопротеина), следует назначить препарат Ликсиана® в дозе 15 мг один раз в сутки в сочетании с подходящей дозой АВК.
Пациентам не следует принимать нагрузочную дозу АВК с целью быстрого достижения стабильного МНО в диапазоне от 2 до 3. Рекомендуется поддерживающая доза АВК, если пациент ранее получал данные препараты, либо использовать алгоритм терапии АВК, основанный на значениях МНО, в соответствие с локальной клинической практикой.
При достижении МНО ≥2,0 препарат Ликсиана® следует отменить. У большинства пациентов (85%) значение МНО ≥2,0 достигается в течение 14 дней одновременного приема препарата Ликсиана® и АВК. После 14 дней терапии препарат Ликсиана® рекомендуется отменить и продолжать титрацию АВК для достижения МНО в диапазоне от 2 до 3.
В течение первых 14 дней совместной терапии рекомендуется измерять МНО по крайней мере 3 раза непосредственно перед приемом очередной суточной дозы препарата Ликсиана® с целью сведения к минимуму его влияния на результаты измерения МНО. При совместной терапии эдоксабаном и АВК возможное повышение МНО достигает 46% (по результатам изменения после приема препарата Ликсиана®).
Парентеральные препараты: отменить препарат Ликсиана® и вводить парентерально антикоагулянт, а также назначить АВК с момента приема следующей плановой дозы препарата Ликсиана®. После достижения стабильного значения МНО ≥2,0 парентеральный антикоагулянт отменяют и продолжают прием только АВК.
Ликсиана®	Пероральные антикоагулянты, кроме АВК	Отменить препарат Ликсиана® и начать прием антикоагулянта, не относящегося к АВК в то же время, когда должен был осуществиться следующий плановый прием препарата Ликсиана®.
Ликсиана®	Парентеральные антикоагулянты	Эти препараты не следует применять одновременно. Отменить препарат Ликсиана® и начать применение парентерального антикоагулянта в то же время, когда должен был осуществиться следующий плановый прием препарата Ликсиана®.

Особые группы пациентов

Оценка функции почек

• До начала терапии препаратом Ликсиана^® у всех пациентов следует оценить функцию почек на основании клиренса креатинина (КлКр) с целью исключить пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КлКр <15 мл/мин), это позволит назначить правильную дозу препарата Ликсиана^® пациентам с КлКр 15-50 мл/мин (30 мг один раз в сутки), пациентам с КлКр >50 мл/мин (60 мг один раз в сутки), а также принять решение о необходимости назначения препарата Ликсиана^® пациентам с повышенным клиренсом креатинина (см. раздел «Особые указания»).
• Функцию почек следует также оценивать при подозрении на ее ухудшение в процессе лечения (например, при развитии гиповолемии, обезвоживания, а также при сопутствующем применении определенных лекарственных препаратов).

Для оценки функции почек (КлКр, мл/мин) во время клинической разработки препарата Ликсиана^® использовался метод Кокрофта-Голта с расчетом по формуле:

Данный метод рекомендуется использовать при оценке КлКр до начала и во время терапии препаратом Ликсиана^®.

Нарушение функции почек

У пациентов с незначительным нарушением функции почек (КлКр >50-80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 60 мг один раз в сутки.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 30 мг один раз в сутки.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КлКр <15 мл/мин) или находящихся на диализе, применение препарата Ликсиана^® не рекомендуется (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Препарат Ликсиана^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат Ликсиана^® не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 60 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Ликсиана^® следует применять с осторожностью при легком и умеренном нарушении функции печени (см. раздел «Особые указания»).

В клинические исследования не включали пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или ACT >2 ВГН) или повышением концентрации общего билирубина ≥1,5 ВГН. Таким образом, при применении препарата Ликсиана^® у этой популяции пациентов необходимо соблюдать осторожность (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). До начала терапии препаратом Ликсиана^® следует провести анализ биохимических показателей функции печени.

Масса тела

У пациентов с массой тела ≤60 кг рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 30 мг раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Снижения дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Снижение дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение препарата Ликсиана^® с ингибиторами Р-гликопротеина

У пациентов, одновременно принимающих препарат Ликсиана^® и следующие ингибиторы Р-гликопротеина: циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол, рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 30 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При сопутствующем применении амиодарона, хинидина или верапамила снижения дозы не требуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение препарата Ликсиана^® с другими ингибиторами Р-гликопротеина, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ликсиана^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пациенты, которым показана кардиоверсия

Терапия лекарственным препаратом Ликсиана^® может быть начата или продолжена у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии с чреспищеводной эхокардиографией у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, терапия лекарственным препаратом Ликсиана^® должна начинаться не менее, чем за 2 часа до проведения кардиоверсии для обеспечения должного антикоагулянтного эффекта (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). В день процедуры кардиоверсия должна быть выполнена не позднее чем через 12 часов после приема препарата Ликсиана^®.

Для всех пациентов, проходящих кардиоверсию: перед кардиоверсией необходимо удостовериться, что пациент принимал препарат Ликсиана^® в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Решение о начале терапии и ее продолжительности должно быть принято в соответствии с существующими руководствами по антикоагулянтной терапии у пациентов с кардиоверсией.

Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность эдоксабана оценивалась в двух исследованиях III фазы (21 105 пациентов с ФПНЭ в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48) и 8292 пациентов с ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) в исследовании Hokusai-VTE), а также на пострегистрационном этапе.

Наиболее частые нежелательные реакции включали носовые кровотечения (7,7%), гематурию (6,9%) и анемию (5,3%).

Возможно развитие кровотечений любой локализации, они могут быть тяжелыми и даже смертельными (см. раздел «Особые указания»).

Список побочных реакций приведен в таблице 4.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации (классификация ВОЗ по частоте развития): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Таблица 4
Перечень нежелательных реакций

Системно-органный класс	Частота
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия	Часто
Тромбоцитопения	Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность	Нечасто
Анафилактическая реакция	Редко
Аллергический отек	Редко
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение	Часто
Головная боль	Часто
Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК)	Нечасто
Субарахноидальное кровоизлияние	Редко
Нарушения со стороны органа зрения
Субконъюнктивальное / конъюнктивальное кровоизлияние	Нечасто
Внутриглазное кровоизлияние	Нечасто
Нарушения со стороны сердца
Перикардиальное кровоизлияние	Редко
Нарушения со стороны сосудов
Прочие кровотечения	Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение	Часто
Кровохарканье	Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Боль в животе	Часто
Кровотечение в нижних отделах ЖКТ	Часто
Кровотечение в верхних отделах ЖКТ	Часто
Ротовое/глоточное кровотечение	Часто
Тошнота	Часто
Ретроперитонеальное кровотечение	Редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение концентрации билирубина в крови	Часто
Повышение активности γ-глутамилтрансферазы	Часто
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови	Нечасто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы	Нечасто
Повышение активности аланинаминотрансферазы	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Подкожное кровоизлияние (в мягкие ткани)	Часто
Кожная сыпь	Часто
Кожный зуд	Часто
Крапивница	Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Внутримышечное кровоизлияние (без компартмент-синдрома)	Редко
Внутрисуставное кровоизлияние	Редко
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Макрогематурия / уретральное кровотечение	Часто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Вагинальное кровотечение1	Часто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Кровотечение в месте пункции	Часто
Лабораторные и инструментальные данные
Отклонение от нормы показателей функции печени	Часто
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Кровотечение в месте операционной раны	Нечасто
Субдуральное кровоизлияние	Редко
Кровотечение, связанное с процедурой	Редко

¹ Частота сообщений основана на популяции женщин, участвовавших в клинических исследованиях. Вагинальные кровотечения обычно регистрировались у женщин младше 50 лет, в то время как у пациенток старше 50 лет они встречались нечасто.

Описание некоторых нежелательных реакций

Механизм действия препарата Ликсиана^® определяет возможное повышение риска скрытых или явных кровотечений из любой ткани или органа, которые способны привести к развитию постгеморрагической анемии. Жалобы, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) варьируются в зависимости от локализации и степени (или объема) кровотечений и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались у пациентов, получавших длительную терапию эдоксабаном по сравнению с пациентами, получавшими АВК. Таким образом, помимо тщательного клинического наблюдения, с целью выявления скрытых кровотечений при необходимости можно проводить лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может быть повышен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующую терапию, влияющую на гемостаз (см. информацию о риске кровотечений в разделе «Особые указания»). Возможно увеличение интенсивности и/или длительности менструальных кровотечений. Проявления геморрагических осложнений могут включать слабость, бледность, головокружение, головную боль, отечность неясной этиологии, одышку, а также шок неясной этиологии.

При применении препарата Ликсиана^® зарегистрированы известные осложнения, связанные с тяжелыми кровотечениями, например, компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию, необходимо учитывать возможность кровотечений.

Передозировка

Передозировка эдоксабана может привести к развитию кровотечений. В настоящее время имеется очень ограниченный объем данных по случаям передозировки.

Специфичный антидот, позволяющий нейтрализовать фармакодинамический эффект эдоксабана, неизвестен.

Для снижения абсорбции после передозировки эдоксабана на ранних этапах возможен прием активированного угля. Эта рекомендация основана на стандартной терапии передозировки лекарственными препаратами, а также на данных по аналогичным препаратам, поскольку при проведении клинических исследований эдоксабана не изучалось использование активированного угля для уменьшения абсорбции эдоксабана.

Тактика ведения пациентов с кровотечениями

В случае возникновения геморрагических осложнений у пациентов, получающих эдоксабан, необходимо отложить прием следующей дозы эдоксабана, либо отменить препарат (в зависимости от ситуации). Период полу выведения эдоксабана составляет около 10-14 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Тактика ведения пациентов должна подбираться индивидуально в зависимости от тяжести и локализации кровотечений. Может проводиться соответствующая симптоматическая терапия, например, механическая компрессия (в частности, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечений, восполнение жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитная масса или свежезамороженная плазма в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) либо тромбоцитарная масса.

У пациентов с угрожающим жизни кровотечением, которое не удается контролировать при помощи трансфузии или гемостаза, возможно применение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса (КПК) в дозе 50 МЕ/кг, который нейтрализовал эффекты препарата Ликсиана^® в течение 30 минут после завершения инфузии.

Также возможно применение рекомбинантного фактора VIIa (р-ФVIIa). Тем не менее, в настоящее время имеется лишь ограниченный опыт клинического применения этого препарата у пациентов, получавших эдоксабан.

При тяжелых кровотечениях следует рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность эдоксабана.

В настоящее время отсутствует опыт применения антифибринолитических препаратов (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан. На данный момент отсутствует опыт использования системных гемостатиков (десмопрессин, апротинин) и нет научного обоснования их возможного положительного эффекта у пациентов, получающих эдоксабан. Вследствие высокого связывания эдоксабана с белками плазмы, выведение этого препарата при помощи диализа маловероятно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Таким образом, препараты или заболевания, ускоряющие опорожнение желудка и усиливающие моторику кишечника, потенциально способны снизить растворение и абсорбцию эдоксабана.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина. В исследованиях фармакокинетики совместное применение эдоксабана с другими ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом) приводило к повышению концентраций эдоксабана в плазме.

При совместном применении эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином, или кетоконазолом требуется снижение дозы до 30 мг один раз в сутки для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ.

Согласно имеющимся клиническим данным, при совместном применении с хинидином, верапамилом или амиодароном снижения дозы эдоксабана не требуется.

Применение эдоксабана с другими ингибиторами Р-гликопротеина, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

При совместном применении с перечисленными ниже ингибиторами Р-гликопротеина препарат Ликсиана^® требуется принимать в дозе 30 мг раз в сутки:

• Циклоспорин: в результате однократного приема циклоспорина в дозе 500 мг с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 73% и 74% соответственно.
• Дронедарон: при приеме дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 5-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 85% и 46% соответственно.
• Эритромицин: при приеме эритромицина в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 8 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 7-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 85% и 68% соответственно.
• Кетоконазол: при приеме кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана на 87% и 89% соответственно.

При совместном применении с перечисленными ниже ингибиторами Р-гликопротеина рекомендуемая доза препарата Ликсиана^® составляет 60 мг один раз в сутки:

• Хинидин: при приеме хинидина в дозе 300 мг один раз в сутки на 1-й и 4-й день и три раза в сутки на 2-й и 3-й день в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 3-й день отмечалось увеличение AUC_24ч и С_max эдоксабана на 77% и 85% соответственно.
• Верапамил: при приеме верапамила в дозе 240 мг один раз в сутки в течение 11 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 10-й день отмечалось увеличение AUC и С_max эдоксабана приблизительно на 53%.
• Амиодарон: при совместном применении амиодарона в дозе 400 мг один раз в сутки с эдоксабаном 60 мг один раз в сутки наблюдалось увеличение AUC и С_max на 40% и 66% соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые. В исследовании ENGAGE AF-TIM1 48 у пациентов с ФПНЭ результаты оценки эффективности и безопасности были сходными независимо от сопутствующего применения амиодарона.

Индукторы Р-гликопротеина

Совместное применение эдоксабана с индуктором Р-гликопротеина рифампицином приводило к снижению среднего значения AUC эдоксабана и уменьшению периода полувыведения с потенциальным снижением его фармакодинамических эффектов. Совместное применение эдоксабана с другими индукторами Р-гликопротеина (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может приводить к снижению концентраций эдоксабана в плазме. Необходимо соблюдать осторожность при применении эдоксабана с индукторами Р-гликопротеина.

Субстраты Р-гликопротеина

Дигоксин: при приеме эдоксабана в дозе 60 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с приемом дигоксина в дозе 0,25 мг 2 раза в сутки (на 8-й и 9-й день) и 0,25 мг 1 раз в сутки (с 10-го по 14-й день) наблюдалось повышение С_max эдоксабана на 17% без значимого эффекта в отношении AUC или почечного клиренса в равновесном состоянии. Значения С_max и AUC дигоксина увеличивались приблизительно на 28% и 7% соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые. При совместном применении лекарственного препарата Ликсиана^® с дигоксином никакой коррекции дозы не требуется.

Антикоагулянты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН)

Антикоагулянты: совместное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано вследствие повышенного риска кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК): при совместном применении АСК (100 мг или 325 мг) с эдоксабаном наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. При одновременном применении эдоксабана с высокими дозами АСК (325 мг) наблюдалось увеличение равновесных значений С_max и AUC эдоксабана на 35% и 32% соответственно. Длительное применение АСК в высоких дозах (325 мг) в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется. Сопутствующую терапию АСК в дозах выше 100 мг следует проводить только под медицинским наблюдением.

В клинических исследованиях допускалось одновременное применение АСК (в низких дозах ≤100 мг) и других антиагрегантов, включая тиенопиридины: при этом отмечалось приблизительно двукратное увеличение частоты больших кровотечений по сравнению с монотерапией; выраженность данного эффекта была сходной в группах эдоксабана и варфарина (см. раздел «Особые указания»). Сопутствующее применение АСК в низких дозах (≤100 мг) не влияло на пиковую или общую экспозицию эдоксабана после однократного приема или в равновесном состоянии. Эдоксабан можно принимать в сочетании с низкими дозами АСК (≤100 мг/сут).

Антиагреганты: в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 допускалось сопутствующее применение тиенопиридинов (например, клопидогрела) в виде монотерапии. Это приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений, хотя риск кровотечений у пациентов, получавших эдоксабан, был ниже, чем у пациентов из группы варфарина (см. раздел «Особые указания»).

Имеется очень ограниченный объем данных по применению эдоксабана в сочетании с двойной антиагрегантной терапией или фибринолитиками.

НПВП: при совместном применении напроксена и эдоксабана наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. Напроксен не влиял на С_max и AUC эдоксабана. В клинических исследованиях сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений. Длительное применение НПВП в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется.

СИОЗС/ИОЗСН: как и в случае с другими антикоагулянтами, совместное применение эдоксабана с СИОЗС/ИОЗСН может приводить к повышению риска кровотечений вследствие их воздействия на тромбоциты (см. раздел «Особые указания»).

Влияние эдоксабана на другие лекарственные препараты

Эдоксабан повышал С_max совместно применяемого дигоксина на 28%; тем не менее, влияние на AUC отсутствовало. Эдоксабан не влиял на С_max и AUC хинидина.

Эдоксабан снижал значения С_max и AUC совместно применяемого верапамила на 14% и 16% соответственно.

Особые указания

Препарат Ликсиана^® в дозе 15 мг не показан к применению в виде монотерапии, поскольку это может привести к снижению эффективности. Его можно применять только в процессе перехода с препарата Ликсиана^® в дозе 30 мг (у пациентов с одним или несколькими клиническими факторами повышения экспозиции, см. таблицу 2) на АВК параллельно с приемом подходящей дозы АВК (см. таблицу 3, раздел «Способ применения и дозы»).

Риск геморрагических осложнений

Эдоксабан повышает риск кровотечений; при его применении возможно развитие серьезных кровотечений, потенциально способных привести к смерти. Препарат Ликсиана^®, как и другие антикоагулянты, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений. При развитии тяжелого кровотечения препарат Ликсиана^® необходимо отменить (см. разделы «Побочное действие» и «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения в области слизистых оболочек (например, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальное кровотечение) и анемия отмечались более часто у пациентов, получавших длительную терапию эдоксабаном, по сравнению с пациентами, получавшими АВК. Таким образом, помимо тщательного клинического наблюдения, при необходимости можно проводить лабораторные анализы для определения гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.

Перечисленные ниже подгруппы пациентов имеют повышенный риск кровотечений. После начала лечения за этими пациентами необходимо тщательно наблюдать с целью выявления признаков или симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочное действие»). В случае необъяснимого снижения гемоглобина или артериального давления требуется искать источник кровотечения.

Достоверный мониторинг антикоагулянтного действия эдоксабана невозможен при помощи стандартных лабораторных анализов. В настоящее время отсутствует какой-либо специфичный препарат, позволяющий устранить антикоагулянтный эффект эдоксабана (см. раздел «Передозировка»).

Гемодиализ не оказывает существенного влияния на клиренс (выведение) эдоксабана (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

При совместном применении препарата Ликсиана^® с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность в связи с потенциально более высоким риском кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции почек

Значения AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме – время») у пациентов с легким (КлКр >50-80 мл/мин), умеренным (КлКр 30-50 мл/мин) и тяжелым (КлКр <30 мл/мин, но не на гемодиализе) нарушением функции почек повышались на 32%, 74%, и 72% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рекомендации по снижению дозы представлены в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациентам с терминальной стадией заболевания почек, или находящихся на диализе, применение препарата Ликсиана^® не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Функция почек у пациентов с ФПНЭ

При применении эдоксабана отмечена тенденция к снижению эффективности на фоне повышения клиренса креатинина по сравнению с надлежащим образом контролируемой терапией варфарином (см. раздел «Фармакодинамика»). Таким образом, эдоксабан следует применять у пациентов с ФПНЭ и высоким клиренсом креатинина только после взвешенной оценки риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений в каждом конкретном случае.

Оценка функции почек: следует определять клиренс креатинина в начале лечения у всех пациентов и далее – по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Препарат Ликсиана^® не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени препарат Ликсиана^® следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинические исследования не включали пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ или ACT >2 ВГН) или повышением концентрации общего билирубина ≥1,5 ВГН. Таким образом, при применении препарата Ликсиана^® в этой популяции пациентов необходимо соблюдать осторожность (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). До начала терапии препаратом Ликсиана^® следует провести анализ биохимических показателей функции печени. У пациентов, принимающих препарат Ликсиана^® более 1 года, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени.

Приостановка терапии перед хирургическим вмешательством и другими процедурами

Прием антикоагулянтов должен быть прекращен в случае необходимости проведения хирургических и других вмешательств с целью снижения риска кровотечений. В этом случае прием препарата Ликсиана^® следует прекратить как можно скорее (рекомендуется как минимум за 24 часа до процедуры).

При принятии решения о возможности отложить процедуру до истечения 24 часов с момента приема последней дозы препарата Ликсиана^® следует оценить риск кровотечений относительно необходимости экстренного вмешательства. После выполнения хирургической или иной процедуры прием препарата Ликсиана^® следует возобновить сразу после достижения адекватного гемостаза; необходимо учитывать, что время до наступления антикоагулянтного терапевтического эффекта эдоксабана составляет 1-2 часа. Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных препаратов, следует рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта с последующим переходом на пероральный прием препарата Ликсиана^® один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз

Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может повысить риск кровотечений. Подобные препараты включают ацетилсалициловую кислоту (АСК), ингибиторы тромбоцитарных рецепторов P2Y12, другие антиагрегантные препараты, фибринолитики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) и постоянно принимаемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Протезированные клапаны сердца и умеренный или тяжелый митральный стеноз

Применение эдоксабана не изучалось у пациентов с механическими клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 месяцев после имплантации биопротезов клапанов сердца (с фибрилляцией предсердий или без нее), а также у пациентов с умеренным или тяжелым митральным стенозом. Поэтому применение эдоксабана у таких пациентов не рекомендуется.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА и пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия

Препарат Ликсиана^® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА, а также у пациентов с ТЭЛА, которым может потребоваться тромболизис или эмболэктомия из легочных артерий, поскольку в этих клинических ситуациях безопасность и эффективность эдоксабана не изучалась.

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями

Эффективность и безопасность эдоксабана для лечения и/или профилактики ВТЭ у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не изучалась.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая эдоксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, для пациентов с позитивностью трех типов антифосфолипидных антител (волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител и антител к β2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связана с увеличением частоты рецидивов тромбоза по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Лабораторные показатели свертывания крови

Хотя при применении эдоксабана не требуется какой-либо рутинный мониторинг, антикоагулянтный эффект можно оценивать с помощью калиброванного количественного анализа анти-ФХа активности (активности против фактора свертывания Ха), что может помочь в принятии решений в конкретных ситуациях, например, при передозировке или необходимости экстренного хирургического вмешательства (см. также раздел «Фармакокинетика»).

В результате ингибирования фактора Ха (ФХа) эдоксабан увеличивает показатели стандартных тестов свертываемости, например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания при применении терапевтических доз невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ликсиана^® не оказывает или не оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 30 мг, 60 мг.

По 14 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и алюминиевой фольги (ПВХ/Ал).

По 1 блистеру с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировки 15 мг).

По 1, 2 или 7 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировок 30 мг и 60 мг).

Упаковка для стационаров:

По 14 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и алюминиевой фольги (ПВХ/Ал). По 1 блистеру с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировки 15 мг).

По 1, 2 или 7 блистеров с равным количеством инструкций по медицинскому применению в пачку картонную (для дозировок 30 мг и 60 мг).

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

АО «Сервье», Россия
125196, г. Москва, ул. Лесная, дом 7, этаж 7/8/9.

Производство готовой лекарственной формы:

Даиичи Санкио Еуроп ГмбХ, Германия.

Расфасовано/упаковано:

ООО «СЕРВЬЕ РУС», Россия

Выпускающий контроль качества:

ООО «СЕРВЬЕ РУС», Россия
108828, г. Москва, поселение Краснопахорское, квартал 158, владение 2, стр. 1.

По всем вопросам обращаться в АО «Сервье»:

125196, г. Москва, ул. Лесная, дом 7, этаж 7/8/9.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

• если Вы принимаете другие препараты, влияющие на свертывание крови (например, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан или гепарин), кроме случаев изменения антикоагулянтной терапии (перехода на другойф пероральный антикоагулянт или введения гепарина для обеспечения проходимости венозного или артериального катетера

• если у Вас имеется заболевание печени, ведущее к нарушению свертываемости крови и повышенному риску кровотечения

• если у Вас имеется неконтролируемая артериальная гипертензия

• если у Вас имеется острый бактериальный эндокардит (воспаление внутренней оболочки сердца)

• если Вы беременны или кормите грудью

2.2. Особые указания и меры предосторожности

Перед началом приема лекарственного препарата Ликсиана® проконсультируйтесь с лечащим врачом:

• если у Вас имеется повышенный риск кровотечения из-за наличия какого-либо из перечисленных ниже заболеваний:

— заболевание почек в терминальной стадии или если Вы находитесь на диализе;

— тяжелое заболевание печени;

— коагулопатия (нарушения свертываемости крови);

— арушения со стороны кровеносных сосудов глазного дна (ретинопатия);

— недавнее внутричерепное или внутримозговое кровотечение / кровоизлияние (геморрагический инсульт);

— нарушения со стороны кровеносных сосудов головного или спинного мозга;

• если у Вас установлен искусственный клапан сердца.

Для профилактики образования тромбов в головном мозге (инсультов) и других кровеносных сосудах, в случае если у вас есть нарушение сердечного ритма в виде фибрилляции предсердий некпапанной этиологии в сочетании с одним или более дополнительных факторов, а также для лечения тромбоза вен ног (тромбоз глубоких вен) и ТЭЛА, профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов применение лекарственного препарата Ликсиана® в дозе 15 мг возможно только при переходе с терапии препаратом Ликсиана’ в дозе 30 мг на терапию антагонистами витамина К (например, варфарином) (см. раздел 3 «Как принимать лекарственный препарат Ликсиана®). Если Вам необходимо оперативное вмешательство: Очень важно принимать лекарственный препарат Ликсиана® до и после операции точно в указанное Вашим лечащим врачом время. По возможности, необходимо прекратить применение препарата Ликсиана® по крайней мере за 24 часа до операции. Ваш лечащий врач определит, когда будет нужно возобновить применение препарата.

2.3. Дети подростки
Лекарственный препарат Ликсиана® не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 пет. Данные об эффективности и безопасности препарата у детей и подростков отсутствуют.

2.4. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами 
2.4.1. Другие препараты и препарат Ликсиана»

Сообщите своему лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или планируете начать прием каких-либо других лекарственных препаратов.

Если вы принимаете один из следующих лекарственных препаратов:

• некоторые лекарства для терапии грибковых инфекций (например, кетоконазол),

• лекарства для печения нарушений сердечного ритма (например, дронедарон, хинидин, верапамил),

• другие лекарства для снижения свертываемости крови (например, гепарин, клопидогрел или антагонисты витамина К, такие как варфарин, аценокумарол, фенпрокумон или дабигатран, ривароксабан, апиксабан),

• антибиотики (например, эритромицин),

• лекарства для предотвращения отторжения органов после трансплантации(например,циклоспорин),

• противовоспалительные и обезболивающие средства (например, напроксен или ацетилсалициловая кислота (аспирин)),

• антидепрессанты, относящиеся к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина,

• некоторые лекарства для печения эпипепсии (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал),

• растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, используемые для терапии тревожности и легкой депрессии,

• рифампицин (антибиотик),

то проинформируйте об этом лечащего врача, прежде чем принимать препарат Ликсиана®, так как его действие может быть снижено. Ваш врач примет решение о возможности применения препарата Ликсиана® и необходимости более тщательного наблюдения.

2.5. Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Лекарственный препарат Ликсиана® не оказывает значимого впияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

3. ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА ЛИКСИАНА® 
3.1. Доза

Всегда принимайте лекарственный препарат Ликсиана® в полном соответствии с рекомендациями Вашего лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.
Какую дозу лекарственного препарата принимать

• Профилактика образования тромбов в сосудах головного мозга (инсультов) и других кровеносных сосудаху пациентов с нарушением сердечного ритма в виде фибрипляции предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) в сочетании с одним или более допопнитепьными факторами риска: рекомендуемая доза составпяет 60 мг один раз в сутки.

• Лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболии неточной артерии (ТЭЛА); профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА: рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в сутки.

— При нарушении функции почек, лечащий врач может снизить дозу лекарственного препарата до 30 мг в сутки.

— У пациентов с массой тела 60 кг или менее рекомендуемая доза составляет 30 мг один раз в сутки.

— При одновременном приеме с ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол) рекомендуемая доза составляет 30 мг один раз в сутки.

• Профилактика образования тромбов и тромбоэмболии Неточной артерии у пациентов, перенесших ортопедическую операцию на нижних конечностях: эндопротезирование коленного сустава, эндопротезиро-вание тазобедренного сустава или хирургическое лечение перелома тазобедренного сустава: рекомендуемая доза лекарственного препарата Ликсиана® составляет 30 мг один раз в сутки.

Инструкция по применению Ликсиана (Эдоксабан) 60мг таблетки №28

Форма выпуска и состав

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Показания к применению

Способ применения и дозы

Противопоказания

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Передозировка

Условия хранения

Условия продажи

Форма выпуска и состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. В упаковке 28 штук.

Каждая таблетка содержит 60 мг эдоксабана (в виде тозилата).

Вспомогательные вещества: манит (E421), крахмал предварительно желатинизований, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния (E470b), гипромеллоза (E464), макрогол 8000, диоксид титана (E171), тальк, воск карнаубский, желтый оксид железа (E172).

Фармакологические свойства

Эдоксабан является высокоселективным, прямым и обратимым ингибитором фактора Ха, сериновой протеазы, расположенной в конечном общем пути каскада свертывания. Эдоксабан подавляет активность свободного фактора Ха и протромбиназы. Ингибирования фактора Ха в каскаде свертывания уменьшает выработку тромбина, продлевает время свертывания крови и уменьшает риск образования тромба.

Фармакокинетика

Эдоксабан всасывается с максимальной концентрацией в плазме крови в течение 1-2 часов. Биодоступность составляет примерно 62%.

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет примерно 55%.

Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (через карбоксилэстеразы 1), конъюгации или окисления через CYP3A4 / 5 (<10%).

50% выводится почками (11 л / ч). Почечный клиренс составляет примерно 35% введенной дозы. Метаболизм и выведение с желчью / кишечником представляют собой остаточный клиренс. Период полувыведения после приема внутрь составляет 10-14 часов.

Показания к применению

Препарат предназначен для систематического использвония пациентам с установленной неклапанной фибрилляцией предсердий в качестве лекарственного средства, предотвращающего развитие инсульта или сердечной эмболии, а также ряда других патологических состояний, таких как:

• тромботические поражения глубоких вен;
• эмболия лёгочных артерий;
• мерцательная аритмия;
• профилактика рецидивов тромбоза или эмболии.

Также Ликсиана рекомендован для применения пациентам, которые входят в группу риска по развитию вышеперечисленных патологических состояний, а именно:

• возраст более 75 лет;
• сахарный диабет;
• гипертония;
• застойная сердечная недостаточность;
• преходящая ишемия;
• ранее перенесенный инсульт и т.д.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Активная клинически значимое кровотечение.
• Нарушения работы печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.
• Травма или состояние со значительным риском серьезного кровотечения.
• Неконтролируемая тяжелая гипертензия.
• Беременность и лактация.

Побочные действия

Эдоксабан может вызывать ряд побочных реакций, которые являются поводом обратиться к лечащему врачу. Среди них можно отметить следующие:

• кожные высыпания;
• расстройства пищеварения;
• нарушения общего состояния;
• кровотечения и т.д.

Лекарственное взаимодействие

Эдоксабан всасывается преимущественно в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Итак, лекарства, увеличивающие опорожнение желудка и перистальтику кишечника, могут уменьшить растворение и всасывание эдоксабана.

Одновременное применение препарата с другими антикоагулянтами противопоказано из-за повышенного риска кровотечения.

Передозировка

Передозировка может привести к кровотечению. Опыт случаев передозировки ограничен. Специального антидота для противодействия фармакодинамическим эффектам препарата нет.

В случае передозировки для уменьшения всасывания можно рассмотреть возможность раннего введения активированного угля.

Условия хранения

При температуре не выше 25 С.

Условия продажи

По рецепту.

Добавьте отзыв об этом препарате:

В упаковке: 28 таблеток 
Производитель: Daiichi Sankyo (страна: Япония)
Действующее вещество: Эноксабана тозилата моногидрат
Срок годности: до 07.2025
Рецептурность: По рецепту

Наши специалисты помогут Вам в поиске ближайшей аптеки в Москве, Санкт-Петербурге, Курске, Белгороде, Екатеринбурге, Красноярске, Новосибирске, Самаре, Тюмени, Челябинске, Саратове, Энгельсе, Беларуси (Минск), где Вы сможете купить Ликсиана Эдоксабан 60мг. Если Ваш запрос о доставке поступит из других регионов, то мы в индивидуальном порядке сможем Вам помочь.

Активное вещество препарата Ликсиана — Эдоксабан является высокоселективным, прямым и обратимым ингибитором фактора Ха, сериновой протеазы, расположенной в конце общего пути каскада коагуляции. Эдоксабан подавляет активность свободного фактора Ха и протромбиназы. Ингибирования активности фактора Ха в каскаде свертывания уменьшает количество образовавшегося тромбина, увеличивает время свертывания и снижает риск образования тромбов.

Применяется для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий по крайней мере одним фактором риска, таким как застойная сердечная недостаточность, гипертония, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, предыдущий инсульт или транзиторная ишемическая атака. Также медикамент эффективен в лечении тромбоза глубоких вен и легочной эмболии и в профилактике повторных тромбозов глубоких вен и легочной эмболии у взрослых.

Рекомендуемая доза — одна таблетка 60 мг один раз в день.

Абсолютными противопоказаниями являются:

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
• клинически значимое активное кровотечение;
• заболевания печени с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения;
• аномалии и условия, представляющие значительный риск серьезных кровотечений.

Форма выпуска 

Таблетки. 

Упаковка 

Два блистера по 14 таблеток, картонная пачка. 

Фармакологическое действие 

Активное вещество таблеток Ликсиана, эдоксабан, представляет собой ингибитор фактора Ха. Последний является ключевым белковым звеном в коагуляционном каскаде. Именно благодаря его ингибированию удается избежать образования тромбов и закупорки сосудов. 

Показания 

Показаниями к применению таблеток Ликсиана могут быть:

• профилактика инсульта;
• лечение и профилактика системной или легочной эмболии;
• лечение и профилактика тромбоза глубоких вен.

Противопоказания 

В перечень противопоказаний включены:

• индивидуальная непереносимость компонентов таблеток;
• беременность и лактация;
• тяжелая форма неконтролируемой артериальной гипертензии;
• состояния, где имеет высокий риск открытия кровотечений;
• печеночные болезни, сопровождающиеся коагулопатией.

Применение при беременности и кормлении грудью 

Назначение таблеток Ликсиана в период формирования плода в утробе матери или активной лактации противопоказано.

Особые указания 

Не рекомендуется прием таблеток пациентам, у которых диагностирован тромбоз с антифосфолипидным синдромом. 

За сутки до хирургического вмешательства прием таблеток нужно прекратить. Сразу после окончания процедур, возобновить. 

Состав 

В составе таблеток значатся такие компоненты, как:

• эдоксабан — активное действующее вещество;
• маннит;
• прежелатинизированный крахмал;
• кросповидон;
• гидроксипропилцеллюлоза;
• стеарат магния;
• гипромеллоза;
• макрогол;
• титана диоксид;
• тальк;
• карнаубский воск;
• желтый оксид железа.

Способ применения и дозы 

Лекарство принимается один раз в день. Суточная дозировка при стандартной схеме лечения как раз колеблется в пределах 30-60 мг активного вещества. Однако, доза определяется индивидуально и исключительно врачом. 

Побочные действия 

В качестве побочных реакций организма на применение таблеток Ликсиана выступают:

• болезненные ощущения в желудке;
• носовые кровотечения; 
• анемия;
• скачки ферментов печени;
• высыпания на коже;
• тошнотные позывы и рвота;
• вагинальные кровотечения;
• кишечные кровотечения;
• головокружения. 

Лекарственное взаимодействие 

Не рекомендуется комбинировать, либо сочетать с большой осторожностью, таблетки Ликсиана с лекарственными средствами от грибковых инфекций, прочими антикоагулянтами, препаратами для нормализации ЧСС. То же касается антибактериальных лекарственных средств, медикаментов, предотвращающих отторжение трансплантата, антидепрессантов, противовоспалительных и обезболивающих.

Действующее вещество 

Эдоксабана тозилата моногидрат.

Лекарственная форма 

Таблетки для перорального применения. 

Назначение 

Назначается пациентам разного возраста, отпускается из аптек по рецепту. 

Показания

Лекарственные средства из группы антикоагулянтов. 

Условия хранения

Хранить при комнатной температуре, низкой влажности и максимально изолированно от детей. 

Применение с алкоголем

Употребление алкогольной продукции на период лечения препаратом противопоказано. 

До недавнего времени варфарин был практически безальтернативным вариантом для длительной противотромботической терапии пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, системной эмболией и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), а также другими заболеваниями, которые подразумевают постоянное применение антикоагулянтов. Основной задачей при лечении таких больных с использованием варфарина и/или прямых антикоагулянтов (НФГ, НМГ, синтетические пентасахариды) является поиск золотой середины между высокой эффективностью данных препаратов и их безопасностью. Ведущей проблемой при лечении варфарином является сложность и одновременно жесткая необходимость поддержания МНО в пределах «терапевтического окна» в течение не менее 65–70 % времени лечения. Данная проблема легко решается путем самоконтроля его уровня при помощи специальных «домашних» коагулометров типа CoaguChek, но, как мы все понимаем, это не всегда возможно по самым разным причинам. Помимо этого, варфарин имеет очень сложные взаимоотношения с разными группами лекарственных средств и пищевыми продуктами, а также отличается изменчивостью метаболизма и фармакогенетическими особенностями. Все это сподвигло фармацевтический мир к созданию альтернативы варфарину. Так и были созданы новые оральные антикоагулянты (НОАКи), которые составили конкуренцию стандартной терапии варфарином.

Основные преимущества НОАК перед варфарином:

• отсутствие необходимости мониторинга гипокоагулянтного эффекта;
• стандартная фиксированная дозировка;
• короткий период полувыведения;
• более низкий уровень взаимодействия с лекарственными средствами и продуктами питания;
• более высокая предсказуемость фармакологического эффекта.

Все НОАК можно разделить на 2 группы: прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан).

Дабигатран (лекарственный препарат — дабигатрана этексилат, «Прадакса») — первый НОАК, который в 2010 году был одобрен FDA после 50-летнего затишья на рынке антикоагулянтов. Целью создания дабигатрана, как и всех НОАК, был поиск альтернативы традиционной антикоагулянтной терапии (НФГ/НМГ + варфарин) для профилактики инсульта и системных эмболий у больных неклапанной фибрилляцией предсердий, а также лечения и профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у хирургических больных (FDA дало разрешение на это только в 2014 году).

Дабигатран конкурентно связывается с активным центром тромбина, таким образом предотвращая превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин (рис. 1, 2). Препарат оказывает ингибирующее воздействие как на свободный тромбин, так и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком, а также на вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Рисунок 1 | Точки приложения НОАК

Рисунок 2 | Дабигатран конкурентно связывается с активным центром тромбина, таким образом предотвращая превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин

Биодоступность дабигатрана после приема внутрь составляет всего 3–7 %. Отмечается быстрое дозозависимое повышение концентрации в плазме крови (максимальная концентрация наблюдается через 30–120 минут). Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана, однако время достижения C_max возрастает в среднем до 4 часов. Стоит упомянуть, что биодоступность может увеличиваться в 1,5–2 раза при нарушении целостности капсульной оболочки, что требует, в свою очередь, бережного хранения и использования препарата. Из всех НОАК только дабигатрана этексилат является пролекарством. После приема внутрь он быстро всасывается из ЖКТ и под влиянием эстераз печени гидролизуется в активную форму — дабигатран, при этом образуются 4 изомера активных ацилглюкуронидов, которые составляют не более 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме крови.

По сравнению с варфарином, который взаимодействует с многочисленными классами лекарств, использование дабигатрана имеет значительно меньший риск лекарственного взаимодействия. Поскольку для его метаболизма не требуются ферменты системы цитохрома Р450, не ожидается никаких фармакокинетических взаимодействий с метаболизирующимися с их помощью лекарственными средствами. Одновременно с этим только дабигатрана этексилат (не дабигатран) является субстратом с умеренным сродством к P-гликопротеину, в связи с чем могут возникать нежелательные перекрестные реакции при его одновременном использовании с ингибиторами Р-гликопротеина (повышение плазменной концентрации дабигатрана).

После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, что приводит к их уменьшению более чем на 70 % в течение 4–6 часов после приема внутрь (рис. 3). Период полувыведения в среднем составляет около 10 часов (может увеличиваться до 15–18 часов при нарушенной функции почек) и не зависит от дозы. Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками крови (34–35 %), и она не зависит от концентрации препарата. До 85 % выводится почками, и только 5 % препарата удаляется из организма через ЖКТ.

Рисунок 3 | Особенности фармакокинетики дабигатрана (после достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, что приводит к их уменьшению более чем на 70 % в течение 4–6 часов после приема внутрь)

Данное показание к назначению было выявлено в крупном исследовании RE-LY (в сравнении с варфарином), которое было опубликовано еще в 2009 году. Так, по его результатам были одобрены 2 дозировки — 110 и 150 мг с кратностью приема 1 раз в 12 часов. Дозировка 150 мг была одобрена как FDA, так и EMA, в отличие от дозировки в 110 мг, которая не получила одобрение от FDA. Однако в 2011 году после введения дабигатрана в рутинную практику были получены данные о 900 случаев развития побочных эффектов, в связи с чем были внесены корректировки, направленные на увеличение безопасности применения данного препарата.

В итоге дабигатран в дозировке 150 мг оказался эффективнее варфарина в отношении профилактики инсульта и системных эмболий, но по развитию побочных эффектов находился на одном с варфарином уровне (сопоставимая частота развития жизнеугрожающих и экстракраниальных кровотечений). Дозировка в 110 мг оказалась более безопасной в отношении развития больших кровотечений, чем варфарин, и была рекомендована пациентам старше 80 лет и пациентам с высоким риском кровотечений (HAS-BLED > 3). При почечной недостаточности (но при СКФ не ниже 15–30 мл/мин) или при условии одновременного использования дабигатрана с ингибитором Р-гликопротеина требуется снижение дозировки дабигатрана до 75 мг 2 раза в сутки.

В плане побочных эффектов основные жалобы пациентов были связаны с ЖКТ (обычно беспокоили диспепсия и гастритоподобные симптомы). Также для дозировки в 150 мг была выявлена бо́льшая частота развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) в сравнении с варфарином. На данный момент производителем дабигатрана проводится исследование GLORIA-AF, целью которого является подтверждение роли дабигатрана, а также варфарина и ривароксабана в профилактике ТЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий.

В августе 2017 года были опубликованы результаты исследования RE-DUAL PCI, в котором изучалась возможность использования дабигатрана в комбинации с одним из блокаторов P2Y₁₂ — рецепторов в качестве средства профилактики тромбоза у больных с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий. Сравнение проводилось со стандартной тройной антитромботической терапией: АСК + ингибитор P2Y₁₂ + варфарин. В итоге было доказано, что в лечении пациентов, нуждающихся в одновременном назначении антикоагулянта и антиагрегантов, двойная терапия, включающая дабигатран и ингибитор P2Y₁₂ — рецепторов, достоверно снижает риск кровотечений в сравнении с тройной антитромботической терапией (ТАТ). Эффективность применения дабигатрана в комбинации с ингибитором P2Y₁₂ — рецепторов не уступала ТАТ в плане предотвращения ТЭ, летальных исходов или незапланированной реваскуляризации коронарных артерий. При этом наличие фиксированных дозировок (110 и 150 мг) дает возможность врачу проводить эффективную профилактику тромбоэмболических и атеротромботических событий у пациентов с ФП и высоким риском развития ишемического инсульта.

Для определения эффективности применения дабигатрана с целью предотвращения венозных тромбозов после эндопротезирования коленного и тазобедренного сустава были проведены несколько исследований (RE-NOVATE и RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE). Препаратом сравнения был выбран эноксапарин натрия в дозировке 40 мг 1 раз в сутки, начиная с вечера перед операцией. По итогам дабигатран и эноксапарин сопоставимы по эффективности и безопасности при использовании в целях профилактики ВТЭ у ортопедических пациентов. Побочные эффекты также в основном были связаны с ЖКТ (развитие диспепсии и ЖКК сопоставимо с эноксапарином). После достижения гемостаза при СКФ > 30 мл/мин рекомендуется однократное использование дабигатрана в дозе 110 мг в течение 1–4 часов после операции, затем рекомендованная доза составляет 220 мг однократно в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 28–35 дней. Пациенты с умеренным нарушением функции почек имеют повышенный риск развития кровотечения, поэтому рекомендованная доза для этой группы составляет 150 мг однократно в сутки (2 капсулы по 75 мг).

Данные об эффективности дабигатрана по этим показаниям были подтверждены результатами 4 клинических исследований — RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY и RE-SONATE. В первых двух исследованиях сравнили эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина у больных с острым эпизодом ТГВ, а в REMEDY и RE-SONATE оценили безопасность использования дабигатрана у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) в качестве средства профилактики рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. При этом в RE-MEDY дабигатран сравнили с варфарином, а в RE-SONATE — с плацебо. По итогам RE-COVER, RE-COVER II и RE-MEDY эффективность дабигатрана (150 мг 2 раза в день) в отношении предупреждения рецидивирующих эпизодов ВТЭО была на уровне варфарина, а в отношении риска развития больших кровотечений дабигатран оказался более безопасным. В исследовании RE-SONATE по сравнению с плацебо дабигатран снижал риск рецидива ВТЭО больше чем на 90%, но увеличивал при этом риск больших или клинически значимых малых кровотечений почти в 3 раза.

Главным побочным эффектом, связанным с использованием дабигатрана, считается желудочно-кишечное кровотечение. Если сравнивать риск развития массивных или клинически значимых малых кровотечений, то такой риск либо ниже, либо сравним с таковым у варфарина. Также частыми жалобами со стороны пациентов являются боль и чувство дискомфорта в эпигастрии или других областях живота (гастритоподобная симптоматика). Ну и конечно стоит упомянуть о реакциях гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, а также анафилактический шок.

Предсказуемый фармакокинетический профиль дабигатрана определяется наличием фиксированной дозы (110 или 150 мг), что обуславливает отсутствие необходимости рутинного контроля его антикоагулянтного эффекта. Однако в конкретных клинических ситуациях, таких как экстренное хирургическое вмешательство в связи с жизнеугрожающим состоянием, жизнеугрожающее кровотечение, почечная недостаточность или передозировка, реальный «антикоагулянтный статус» дабигатрана имеет важное значение и может быть оценен путем выявления специфических показателей коагулограммы, таких как экариновое время свертывания (ЭСТ), разбавленное тромбиновое время (dTT), или с помощью проведения эхитоксового теста (тест с ядом эфы).

Помимо этого, отмечается удлинение АЧТВ (до 65 сек) через 2–4 часа после приема дабигатрана. При необходимости проведения экстренной операции у больных на дабигатране показатель АЧТВ > 80 секунд свидетельствует о продолжающемся антикоагулянтном эффекте. dTT очень чувствителен к дабигатрану, и нормальное TT (14–19 секунд) исключает наличие высоких концентраций дабигатрана в крови, однако он не подходит для контроля или корректировки дозы. При увеличении концентрации в плазме крови более 500–600 нг/мл ни dTT, ни АЧТВ не являются чувствительными показателями в отношении передозировки дабигатраном.

Безусловно, в процессе лечения любым антикоагулянтом может развиться кровотечение. Помимо этого, как говорилось выше, есть клинические ситуации, требующие резкой отмены НОАК. Однако в отличие от гепарина (антидот — протамина сульфат) или варфарина, в случае которого доступен витамин К, концентрат комплекса протромбина, на данный момент существует только 1 антидот против НОАК, допущенный до клинического применения — идаруцизумаб (2 других находятся на разных стадиях клинического исследования; о них будет сказано в конце). Идаруцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела, связывающий дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином (рис. 4, 5).

Рисунок 4 | Механизм действия идаруцизумаба. Идаруцизумаб взаимодействует и со свободным, и с тромбин-связанным дабигатраном; необратимо связывает активные метаболиты дабигатрана — ацилглюкурониды; не оказывает тромбиноподобного действия, как можно было бы ожидать исходя из его структуры (имеет в составе регион, очень
близкий по структуре каталитическому активному центру тромбина)

Рисунок 5 | Идаруцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела (Fab), связывающего дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином

RE-VERSE AD^™ — это продолжающееся в настоящее время глобальное исследование III фазы, в которое включены пациенты, принимающие дабигатран, которым потребовалось проведение неотложных мероприятий в связи с развившимся у них массивным кровотечением. При применении идаруцизумаба в дозе 5 г в течение 4 часов степень связывания дабигатрана была измерена с помощью определения разведенного тромбинового времени (dTT) и экаринового времени свертывания крови (ECT) и оказалась равной 1:1.

Фармакологию ривароксабана, апиксабана и эдоксабана можно рассмотреть единым блоком ввиду незначительных различий в их фармакокинетике и фармакодинамике.

Механизм действия ривароксабана/апиксабана/эдоксбана связан с обратимым ингибированием свободного и связанного с тромбом фактора Ха (рис. 6). Для реализации своей прямой функции им не требуется наличие антитромбина III. Помимо этого, тот же апиксабан способен ингибировать активность протромбиназы, а также опосредованно ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином.

Рисунок 6 | Механизм действия ривароксабана/апиксабана/эдоксбана связан с обратимым ингибированием как свободного, так и связанного с тромбом активированного Х фактора

Биодоступность:

• Ривароксабан: для 10 мг дозы — 80–100 %, для 20 мг дозы — 66 %; при этом если совместить прием ривароксабана с приемом пищи, то биодоступность увеличивается до 80%;
• Апиксабан — 50%;
• Эдоксабан — 62%.

Все 3 препарата быстро всасываются, C_max достигается через 2–4 часа у риваро- и апиксабана, через 1–2 часа у эдоксабана (рис. 7). Здесь стоит отметить тот факт, что для первых двух представителей данной подгруппы НОАК характерна значительная фармакокинетическая вариабельность в отношении их плазменных концентраций (изменение C_ss в среднем до 40 %). Также для ривароксабана характерно уменьшение C_max в зависимости от места высвобождения его в ЖКТ. Было показано, что максимальная его концентрация снижалась на 30 % при всасывании ривароксабана в дистальном отделе тонкой кишки.

Рисунок 7 | Фармакокинетика НОАК

Наибольший объем распределения имеет эдоксабан — 107 литров (связь с белками плазмы — 55 %), наименьший — апиксабан, 21 литр (связь с белками плазмы — 87 %). Ривароксабан на 92–95 % связывается с белками плазмы (объем распределения — 50 литров). Период полувыведения для данной группы в среднем составляет 8,5 часов (у ривароксабана — 5–9 часов, может увеличиться до 11–13 часов у людей пожилого возраста; у апиксабана в среднем 12 часов; у эдоксабана — 10–14 часов). Для данной группы не характерна зависимость периода полувыведения от функционального состояния почек, потому что все 3 препарата в основном метаболизируются в печени, а через почки выводятся в неизменном виде (в отличие от дабигатрана этаксилата).

После приема внутрь 60 % от принятой дозы ривароксабана подвергается метаболизму в печени при помощи системы цитохрома р450 (в основном CYP3A4/5, CYP2J2), а также путем окисления морфолиновой группы и гидролиза амидных связей, неизмененная же часть препарата выводится через почки (до 30 %). Ривароксабан не образует активных метаболитов в крови, кроме своей неизмененной формы, через почки выводится до 66 % препарата: 30 % в неизменном виде, до 33 % после метаболизма в печени, 28 % препарата выводится с калом.

Ривароксабан является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), при этом он не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома. Об этом следует помнить при комбинировании его с сильными индукторами Р-gp и CYP3A4, например, карбамазепином. Такая комбинация может приводить к снижению плазменных концентраций ривароксабана до 50 % со снижением его фармакодинамических эффектов. При этом совместное использование ингибиторов Р-gp и CYP3A4 (например, верапамила) с ривароксабаном у пациентов с нарушенной функцией почек может повышать время нахождения препарата в крови.

После приема внутрь 25 % апиксабана метаболизируется в печени в основном при помощи изофермента CYP3A4/5; в меньшей степени — с использованием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Апиксабан, так же как и ривароксабан, не образует активных метаболитов, а значит, его неизмененная форма является главным основным веществом в крови. Кроме того, апиксабан является субстратом P-gp, BCRP и изофермента CYP3A4/5, поэтому одновременное его использование с сильными двойными ингибиторами изоферментов системы цитохрома и Р-gp, например кетоконазолом, будет приводить к увеличению концентрации апиксабана в крови (требует снижения используемой дозировки на 50 %). Касаемо выведения апиксабана: в основном он выводится через кишечник, и только 27 % его метаболитов выводится через почки. О чем это может свидетельствовать? Апиксабан — единственный НОАК, который можно использовать при значении СКФ ниже 15 мл/мин, что роднит его со старичком варфарином. Но при этом стоит помнить о печени: не рекомендуется его использование у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Рисунок 8 | Биотрансформация и элиминация НОАК

Эдоксабан на сегодняшний день — самый малоизученный НОАК. После приема внутрь минимально метаболизируется в печени с помощью изофермента CYP3A4/5, в основном метаболизм происходит при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов — путем гидроксилирования и окисления. При этом в крови образуется активный метаболит М-4, который составляет не более 10 % от основного вещества и является субстратом Р-gp. Сильные ингибиторы Р-gp будут повышать плазменные концентрации эдоксабана, что требует снижения используемой дозировки 2 раза. Половина дозы эдоксабана выводится через почки в неизменном виде, другая половина элиминируется через желчь и кишечник. В исследовании ENGAGE-AF было показано, что снижение дозы эдоксабана (до 30 мг в сутки) при одновременном использовании ингибитора P-gp (верапамила, хинидина, дронедарона) приводило к повышению риска развития инсульта или системной эмболии в сравнении с варфарином. Поэтому эдоксабан в дозе 60 мг не рекомендуется использовать при СКФ выше 95 мл/мин (“терапевтическое окно” при СКФ от 50 до 95 мл/мин), а также надо помнить о том, что при СКФ в диапазоне от 15 до 50 мл/мин и одновременном использовании с ингибиторами Р-gp необходимо снижать дозировку до 30 мг.

Общие показания для ривароксабана схожи с таковыми у дабигатрана. Основными из них являются:

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• Профилактика ВТЭ у пациентов после протезирования тазобедренного и/или коленного сустава;
• Лечение острого и рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Ривароксабан считается самым продаваемым НОАК с наибольшей доказательной базой (около 20 РКИ). Эффективность и безопасность использования ривароксабана в качестве средства профилактики инсульта и системных эмболий при неклапанной фибрилляции предсердий были выяснены в крупных исследованиях ROCKET-AF (в сравнении с варфарином) и XANTUS (первое в мире проспективное исследование IV фазы НОАК на предмет его безопасности). Благоприятный профиль эффективности и безопасности ривароксабана подтверждает то, что в РКИ у пациентов группы более высокого риска наблюдалась низкая частота больших кровотечений, инсультов/системных эмболий и инфарктов миокарда. Это в совокупности с однократным приемом в течении суток (20 мг, вечером, во время приема пищи) делает его практически «идеальным бойцом».

Эффективность применения ривароксабана с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после протезирования тазобедренного и коленного суставов была изучена в 4-х РКИ (RECORD 1, 2, 3, 4; в сравнении с эноксапарином). По итогам по профилю безопасности оба препарата показали приблизительно равные результаты, а по эффективности ривароксабан превзошел эноксапарин на 30–70 % в зависимости от исследования (10 мг однократно независимо от приема пищи в течение 35 дней при протезировании тазобедренного сустава и в течение 12 дней при протезировании коленного сустава).

Безопасность использования ривароксабана в качестве средства лечения острого эпизода ТГВ/ТЭЛА, а также профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА была проверена в исследованиях EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-РЕ, EINSTEIN-Extension. Как и в других исследованиях, ривароксабан (15 мг 2 раза в сутки во время приема пищи в первые 3 недели с дальнейшим переходом на 20 мг однократно) превосходил по эффективности стандартную терапию (эноксапарин с переходом на варфарин), а по безопасности был на том же уровне, что и комбинация эноксапарин + варфарин. Однако позже при сравнении с апиксабаном были выявлены его некоторые преимущества в терапии острого эпизода ТЭЛА. Об этом будет сказано ниже.

Ривароксабан является единственным НОАК, для которого было доказано влияние на снижение риска развития ВТЭО у пациентов со стабильным течением ИБС или заболеванием периферических артерий (в комбинации с аспирином). По итогам исследования COMPASS, совместный прием ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза/сут и аспирина в дозе 100 мг по сравнению со стандартной терапией аспирином 100 мг/сут достоверно снижал смертность от ССЗ и инсульта (в среднем на 25 %) и обладал большей суммарной клинической эффективностью в сравнении с монотерапией ривароксабаном.

Помимо этого, ривароксабан также является единственным НОАК, допущенным к использованию при двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) в качестве средства вторичной профилактики атеротромботического события (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) в первый год после перенесенного ОКС с подъемом сегмента ST (STEMI). В исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 было доказано, что добавление ривароксабана в дозировке 2,5 мг 2 раза/сут к стандартной ДААТ (аспирин + клопидогрел) в течение 12 месяцев (лечение может быть продлено до 24-х месяцев для отдельных групп лиц) достоверно снижало риск повторных атеротромботических событий; помимо этого, применение ривароксабана приводило к снижению частоты тромбоза стентов. Добавление ривароксабана к стандартной ДААТ возможно в следующей клинической ситуации: «у больных ОКС без предшествовавшего инсульта или транзиторной ишемической атаки, с высоким коронарным риском и малой вероятностью кровотечений».

Также было проведено спланированное проспективное исследование X-VeRT (в сравнении с варфарином), в котором ривароксабан в дозе 20 мг однократно был использован в качестве антикоагулянта при проведении кардиоверсии у пациентов с ФП. Была показана возможность проведения ранней кардиоверсии в срок от 4 часов до 5 суток после приема первой дозы препарата при отсутствии тромба в ушке левого предсердия, подтвержденного при помощи чреспищеводной ЭхоКГ (ЧПЭхоКГ). При проведении отсроченной кардиоверсии ривароксабан чаще позволял обеспечить готовность к кардиоверсии через 3 недели от начала приема препарата, не удлиняя этот период из-за подбора дозы в сравнении со стандартной схемой эноксапарин + варфарин. Безопасность была сравнима с данными проведенных исследований по ривароксабану.

На данный момент показания для его применения полностью повторяют основные показания к назначению, характерные для всех НОАК, которые были описаны выше. В исследованиях ARISTOTLE и AVERROES было продемонстрировано, что апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки у пациентов с неклапанной ФП более эффективен в отношении снижения риска инсульта и системной эмболии (по сравнению с варфарином и АСК), общей смертности и больших кровотечений (в сравнении с варфарином) при сходном риске кровотечений с АСК в исследовании AVERROES (суточная дозировка в среднем составляла 165 мг) [12]. Коррекция дозировки апиксабана (снижение до 2,5 мг 2 раза в сутки) при использовании его по данному показанию требуется при наличии 2 из 3 следующих показателей: СКФ < 15 мл/мин, возраст > 80 лет, масса тела < 60 кг.

С целью подтверждения эффективности применения апиксабана в качестве средства лечения острого эпизода ТГВ/ТЭЛА и профилактики рецидива были проведены 2 исследования AMPLIFY (лечение острого эпизода ВТЭО; по сравнению с плацебо), в котором эффективность и безопасность монотерапии апиксабаном сравнивали со стандартной антикоагулянтной терапией (эноксапарин + варфарин); в AMPLIFY-EXT оценивалась целесообразность продления антикоагулянтной терапии после окончания основного 6–12-месячного курса лечения. По итогам этих исследований апиксабан показал себя с наилучшей стороны: по эффективности он оказался на одном уровне со стандартной терапией (эноксапарин + варфарин), но был более безопасен в отношении развития геморрагических осложнений (снижение риска на 69 %); в качестве средства длительной терапии данные свидетельствовали о снижении риска рецидива ВТЭО на 80–82 % без повышения риска геморрагических осложнений. Таким образом, у апиксабана имеются изученные в клинических исследованиях дозы для каждого периода лечения и профилактики ВТЭО: 10 мг 2 раза/сут — для лечения острого периода в течение 7 дней; 5 мг 2 раза/сут — для дальнейшего лечения и профилактики рецидива, минимум 3 месяца; 2,5 мг 2 раза/сут — для длительной вторичной профилактики.

Были проведены сравнительные исследования между апиксабаном и ривароксабаном (EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-РЕ). По их результатам при лечении острого эпизода ТЭЛА предпочтительным представляется назначение апиксабана, а при лечении острого эпизода изолированного ТГВ — ривароксабана. Эффективность ривароксабана и апиксабана в отношении вторичной профилактики ВТЭО оказалась одинаковой (снижение риска рецидива ВТЭО в EINSTEIN-Extension составило 82 %), но профиль безопасности ривароксабана был несколько хуже. Если сравнивать безопасность апиксабана с дабигатраном и ривароксабаном, то на данный момент он является наиболее безопасным из них с точки зрения развития риска массивных кровотечений при длительном приеме в течение, как минимум, 6 месяцев (рис. 9).

Рисунок 9 | Эффективность и безопасность НОАК в сравнении с варфарином.

При использовании апиксабана в качестве средства профилактики ВТЭО после протезирования тазобедренного или коленного суставов режим дозирования выглядит следующим образом: 2,5 мг 2 раза/сут в течение 35 дней после протезирования тазобедренного сустава и в течение 12 дней после протезирования коленного сустава (исследования ADVANCE-2 и ADVANCE-3).

Эдоксабан — последний из НОАК, был одобрен к использованию FDA и ЕМА в 2015 году; в нашей стране по состоянию на 2018 год он проходит регистрацию. Его можно использовать пока по двум показаниям:

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА.

Эффективность и безопасность применения эдоксабана по вышеуказанным показаниям была изучена в двух РКИ III фазы: Hokusai-VTE и ENGAGE AF-TIMI 48. Результаты Hokusai-VTE, в котором эдоксабан сравнивали с НМГ или с комбинацией НМГ + варфарин у пациентов с острым эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА, показали, что терапия эдоксабаном (60 мг 1 раз/сут) после начального лечения НМГ в течение 5–10 дней оказалась не менее эффективной, чем эталонное лечение варфарином у пациентов с широким спектром эпизодов венозной тромбоэмболии различной степени тяжести. Эдоксабан также продемонстрировал меньшую частоту кровотечений в сравнении с варфарином.

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение с варфарином) была изучена эффективность и безопасность эдоксабана в качестве средства профилактики инсульта/системных эмболий у пациентов с ФП с использованием двух дозировок: 30 мг 2 раза/сут или 60 мг 1 раз/сут. По результатам эдоксабан не уступает варфарину в отношении профилактики инсульта и системной эмболии при условии хорошего контроля МНО на варфарине (70 % времени пребывания МНО в терапевтическом диапазоне) при значительно меньшем риске развития больших кровотечений. Однако Американская ассоциация сердца (American Heart Association, AHA) не рекомендует использовать эдоксабан в дозировке 60 мг 1 раз в сутки при СКФ выше 95 мл/мин в связи с повышенным риском развития ишемического инсульта в сравнении с тем же варфарином. Исследования на тему режима дозирования продолжаются и сейчас.

На данный момент было проведено спланированное проспективное исследование ENSURE-AF, в котором изучили возможность использования эдоксабана при проведении кардиоверсии у больных с ФП без предшествующего использования антикоагулянтов. Согласно его результатам эдоксабан — эффективная и безопасная альтернатива традиционной 3-недельной комбинации эноксапарин/варфарин для пациентов, подвергающихся плановой электрической кардиоверсии неклапанной ФП. Его однократный прием (60 мг 1 раз/сут) позволяет провести раннюю кардиоверсию (ФП < 48 часов) под контролем ЧП-ЭхоКГ уже через 2 часа, а также в течение более чем 3 недель в случае отсроченной кардиоверсии без ЧП-ЭхоКГ контроля при практически одинаковом профиле безопасности в сравнении с варфарином. Исследования по поиску точек приложения данного препарата продолжаются и сейчас. Также рано говорить и о конкретных побочных эффектах, связанных с приемом эдоксабана, поэтому стоит держать в уме общий для всех НОАК побочный эффект в виде повышенного риска развития массивного или клинически значимого малого кровотечения.

Побочные эффекты, связанные с приемом риваро-/апиксабана, практически не отличаются от таковых при использовании других НОАК. Необходимо быть осторожным в следующих ситуациях:

• снижение СКФ менее 15 мл/мин (для ривароксабана);
• наличие в анамнезе печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью), наличие в анамнезе гиперчувствительности к ривароксабану, двухкратное увеличение АЛТ/АСТ (для апиксабана);
• прием риваро-/апиксабана вместе с сильными ингибиторами/индукторами цитохрома p450.

Общим побочным эффектом для этих препаратов является повышенный риск развития скрытого или явного кровотечения, и, как следствие, развитие постгеморрагической анемии. Прием ривароксабана часто сопровождается зудом, кожной сыпью, развитием подкожных кровоизлияний. Также отмечаются головные боли и головокружения (остается открытым вопрос, являются ли они первичными или представляют собой признаки скрытого кровотечения). Прием апиксабана, так же, как и дабигатрана, может сопровождать «гастритоподобными» жалобами со стороны пациента. К «особенному» побочному эффекту апиксабана можно отнести меноррагию. Как говорилось выше, при использовании НОАК нельзя исключить риск развития большого или малого клинически значимого кровотечения. Рекомендации по ведению пациентов с кровотечениями на фоне применения апиксабана будут приложены к данному посту (рис. 10).

Рисунок 10 | Рекомендации по ведению пациентов с кровотечениями на фоне применения апиксабана

Как говорилось выше, на данный момент проводятся исследования еще 2 антидотов, способных устранить действие апиксабана — андексанета альфа и антидота «против всех» — цирапарантага/арипазина (PER977).

Андексанет альфа представляет собой рекомбинантный человеческий Ха фактор, который дозозависимо связывает прямые ингибиторы Ха фактора с той же аффинностью, что и нативный Ха фактор (рис. 11). Помимо этого, он также способен препятствовать связыванию НМГ и фондапаринукса с антитромбином III, тем самым «выключая» их из работы. Исследование ANNEXA-4 (III фазы), которое проводило оценку как профиля эффективности, так и безопасности андексанета у пациентов с большими кровотечениями на фоне терапии всеми известными на сегодняшний момент ингибиторами Xa фактора, должно было дать почву FDA для одобрения этого антидота еще в конце 2016 года. В связи с чем образовалась подобная задержка в регистрации препарата, остается загадкой. 

Цирапарантаг представляет собой положительно заряженную молекулу, которая связывает НОАК при помощи водородных связей, однако такой механизм взаимодействия до конца не подтвержден. Цирапарантаг не связывается с белками плазмы и не имеет никаких лекарственных взаимодействией, что может быть его неоспоримым преимуществом. Но к настоящему времени опубликованы результаты лишь одного исследования I фазы (выборка составила около 80 человек), поэтому рано делать какие-либо выводы, остается надеяться и верить в конечный успех данного антидота.

Рисунок 11 | Механизм действия антидотов НОАК
 

Рисунок 12 | Показания к применению антидотов к НОАК

Рисунок 13 | Показатели, которые следует оценить перед введением антидота

Рисунок 14 | Алгоритм прекращения действия НОАК в случае развития тяжелого кровотечения

Источники

1. Raval A. N. et al. Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting: A Scientific Statement From the American
2. Heart Association //Circulation. – 2017. – Т. 135. – №. 10. – С. e604-e633.
3. Sarah S. The pharmacology and therapeutic use of dabigatran etexilate //The Journal of Clinical Pharmacology. – 2013. – Т. 53. – №. 1. – С. 1-13.
4. Hinojar R. et al. New oral anticoagulants: a practical guide for physicians //European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. – 2015. – Т. 1. – №. 2. – С. 134-145.
5. Connolly S. J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2009. – Т. 361. – №. 12. – С. 1139-1151.
6. Eikelboom J. W. et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation //Circulation. – 2011. – С. CIRCULATIONAHA. 110.004747.
7. Cannon C. P. et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2017. – Т. 377. – №. 16. – С. 1513-1524.
8. Burness C. B., McKeage K. Dabigatran etexilate //Drugs. – 2012. – Т. 72. – №. 7. – С. 963-986.
9. Воробьева Н. М., Панченко Е. П. Возможности дабигатрана этексилата в лечении венозных тромбоэмболических осложнений //Атеротромбоз. – 2015. – №. 2. – С. 17-31.
10. Шахматова О. О. Специфические антидоты к новым пероральным антикоагулянтам //Атеротромбоз. – 2016. – №. 1.
11. Harinstein L. M., Morgan J. W., Russo N. Treatment of dabigatran-associated bleeding: case report and review of the literature //Journal of pharmacy practice. – 2013. – Т. 26. – №. 3. – С. 264-269.
12. Pollack Jr C. V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal—full cohort analysis //New England Journal of Medicine. – 2017. – Т. 377. – №. 5. – С. 431-441.
13. Yeh C. H., Fredenburgh J. C., Weitz J. I. Oral direct factor Xa inhibitors //Circulation research. – 2012. – Т. 111. – №. 8. – С. 1069-1078.
14. Hinojar R. et al. New oral anticoagulants: a practical guide for physicians //European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. – 2015. – Т. 1. – №. 2. – С. 134-145.
15. Patel M. R. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2011. – Т. 365. – №. 10. – С. 883-891.
16. Camm A. J. et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation //European heart journal. – 2015. – Т. 37. – №. 14. – С. 1145-1153.
17. The RECORD Programme: RECORD1, 2, 3 and 4 Trials [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.xarelto.com/en/resources/major-studies/the-record-programme-record1-2-3-and-4-trials/#, свободный. – Загл. с экрана.
18. XANTUS: наблюдательное проспективное исследование [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://pharma.bayer.ru/html/pdf/Xantus_AWB.pdf, свободный. – Загл. с экрана.
19. Аверков О. В., Вечорко В. И. Современные подходы к антикоагулянтной терапии тромбоэмболии ветвей легочной артерии: фокус на ривароксабан //Медицинский совет. – 2017. – №. 12.
20. Eikelboom J. W. et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease //New England Journal of Medicine. – 2017. – Т. 377. – №. 14. – С. 1319-1330.
21. Mega J. L. et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome //New England Journal of Medicine. – 2012. – Т. 366. – №. 1. – С. 9-19.
22. Cappato R. et al. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation //European heart journal. – 2014. – Т. 35. – №. 47. – С. 3346-3355.
23. Карпов Ю. А. Апиксабан: новые возможности профилактики осложнений у больных с фибрилляцией предсердий //Атмосфера. Новости кардиологии. – 2013. – №. 4.
24. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П. Апиксабан: новые возможности в лечении венозных тромбоэмболических осложнений //Атмосфера. Новости кардиологии. – 2015. – №. 2.
25. Гиляров М. Ю., Константинова Е. В. Пероральные антикоагулянты в лечении венозных тромбоэмболических осложнений: фокус на апиксабан //Медицинский совет. – 2017. – №. 7.
26. Gómez-Outes A. et al. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of subgroups //Thrombosis. – 2013. – Т. 2013.
27. Gulilat M. et al. Interpatient Variation in Rivaroxaban and Apixaban Plasma Concentrations in Routine Care //Canadian Journal of Cardiology. – 2017.
28. Hokusai-VTE Investigators et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism //N Engl J Med. – 2013. – Т. 2013. – №. 369. – С. 1406-1415. 
29. Giugliano R. P. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2013. – Т. 369. – №. 22. – С. 2093-2104.
30. Goette A. et al. Edoxaban versus enoxaparin–warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label, phase 3b trial //The Lancet. – 2016. – Т. 388. – №. 10055. – С. 1995-2003.
31. Lu G. et al. Reversal of low molecular weight heparin and fondaparinux by a recombinant antidote (r-antidote, PRT064445). – 2010.
32. Hu T. Y., Vaidya V. R., Asirvatham S. J. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab //Vascular health and risk management. – 2016. – Т. 12. – С. 35.

Эликвис — американский лекарственный препарат, являющийся селективным ингибитором фактора Ха свертывания крови. Стоимость препарата достаточно высока, поэтому пациентам приходится искать более дешевые заменители данного лекарственного средства.

Механизм действия Эликвис

Основным действующим компонентом лекарства является апиксабан. Механизм воздействия активного вещества заключается в торможении фактора свертывания крови. Именно поэтому препарат часто применяется для лечения и предупреждения венозных тромбоэмболий, а также назначается в качестве профилактического средства при операциях по эндопротезированию коленных либо тазобедренных суставов.

Апиксабан является антикоагулянтом прямого действия. Он избирательно блокирует активный центр особого фермента Ха, предотвращает тем самым синтез тромбина и образование тромбов. Максимальная активность препарата отмечается при достижении наибольшей концентрации в плазме крови. Во время применения лекарственного средства отсутствует необходимость регулярного контроля антикоагулянтного эффекта.

Выпускается Эликвис в таблетированной форме. После приема внутрь активный компонент достаточно быстро всасывается из желудочно-кишечной системы. Максимальное количество препарата в крови регистрируется примерно через 3-4 часа. Прием пищи не оказывает влияния на скорость абсорбции действующего вещества. Выводится лекарственное средство в основной массе через кишечник. Период полувыведения не превышает 12 часов.

Инструкция по применению

Курс терапии лекарственным препаратом согласовывается с лечащим врачом. Эликвис назначают для лечения легочных тромбоэмболий, тромбоза сосудов, а также для профилактики развития указанных заболеваний. Лекарство назначают как профилактическое средство для предотвращения инсульта у больных с диагностированной неклапанной фибрилляцией. Эликвис является препаратом выбора при эндопротезировании коленных, суставов, ТБС. Он предотвращает развитие венозных тромбоэмболий.

Принимают лекарственное средство независимо от приема пищи по таблетке 2,5 мг дважды в сутки. При плановом эндопротезировании первый прием лекарственного средства назначают в первые 12-24 часа после операции. Длительность курсового лечения в данном случае составляет 11-15 дней при операции на коленном суставе, 30-40 дней после протезирования тазобедренного сустава.

При фибрилляции предсердий Эликвис необходимо принимать по 5 мг дважды за сутки. Снижение дозы вдвое требуется больным, у которых вес которых менее 60 кг либо возраст превышает 80 лет. При терапии легочной эмболии и тромбоза глубоких сосудов в первую неделю назначают по 10 мг дважды в день. Далее дозу снижают до 5 мг двукратно. Срок курсового лечения в данном случае составляет не меньше 3 месяцев. Решение о дальнейшем применении лекарственного средства решает врач.

Для профилактики эмболий, тромбоза глубоких вен необходима курсовая терапия на протяжении полугода по 2,5 мг дважды за сутки.

В инструкции к Эликвис указано много противопоказаний к применению. Не применяется лекарственное средство в педиатрии, а также для лечения беременных и кормящих женщин.

Не принимают препарат при следующих состояниях:

• тяжелые сбои в функционировании почечной системы;
• проблемы в работе печени;
• любые состояния, сопровождающиеся риском развития кровотечений;
• язвенные патологии ЖКТ;
• тромбоцитопатия и тромбоцитопения;
• неконтролируемая гипертензия;
• недавние хирургические вмешательства на глазах, головном либо спинном мозге.

Также лекарственное средство не назначается в случае высокой чувствительности к любому из составляющих. Особую осторожность требуется соблюдать при назначении лекарства пациентам, у которых в анамнезе зарегистрировано хирургическое вмешательство по поводу перелома шейки бедра либо при необходимости выполнения спинальной, эпидуральной анестезии.

Популярные аналоги Эликвис

Эликвис является эффективным и достаточно дорогостоящим препаратом. Упаковка 60 таблеток стоит более 2500 рублей. Именно поэтому пациентам приходится искать замену назначенному лекарственному средству. Ниже приведены наиболее распространенные и более дешевые аналоги описываемого препарата.

Антикоагулянт Варфарин

Этот отечественный препарат также является антикоагулянтом, но в отличие от Эликвиса непрямого действия. Применяется для профилактики инсульта ишемического при диагностике у пациента мерцательной аритмии. Назначается в качестве профилактического средства для предотвращения развития тромбоэмболий и тромбоза. Может применяться в сочетании с антиагрегантами.

Лечение начинают с минимальной дозы — 2,5 мг в сутки. Далее под контролем показателей крови подбирают оптимальную дозировку. Однако, каждые 30 дней требуется сдавать анализы, чтобы не допустить развития кровотечения.

Не назначается лекарственное средство беременным, кормящим женщинам, детям, а также пациентам, имеющим предрасположенность к возникновению кровотечений.

Ксарелто

Антикоагулянт нового поколения Ксарелто также выпускается в таблетированной форме в дозировках 2,5, 10, 15 и даже 20 мг. Лечение курсовое, применяется препарат единожды в сутки. Основным преимуществом лекарственного средства является отсутствие необходимости регулярного контроля показателей крови. Назначается препарат для лечения и предотвращения ишемических инсультов, прочих осложнений у больных с фибрилляцией.

Рекомендовано применение у пациентов перед протезированием сердечных клапанов для профилактики тромбоэмболий, тромбоза.

Ксарелто уменьшает риск развития инфаркта миокарда, снижает вероятность смертельного исходя от сердечных патологий.

При приеме лекарственного средства иногда возникают побочные явления. К ним относят риск развития кровотечений, кровоизлияние в различных системах и органах, тромбоцитопении, аллергические реакции. Противопоказания к применению такие же, как и у других антикоагулянтов.

Прадакса

Действующим веществом препарата является этексилат дабигатрана. Применяется для предотвращения тромбоэмболий у пациентов после различных ортопедических операций, а также у больных с мерцательной аритмией. Требуется двукратное применение лекарственного средства. Достаточно быстро после приема препарат блокирует Ха фактор свертывания крови, предотвращая тромбообразование.

На фоне лечения развиваются негативные побочные реакции. Среди часто встречающихся: нарушения работы почек, печени, анафилактический шок, ангионевротический отек, диспепсические расстройства. Требуется отмена препарата перед проведением хирургического вмешательства.

Эдоксабан

Лекарственное средство назначает при необходимости снижения риска развития инсультных и предынсультных состояний, а также системной эмболии у больных с диагностированной неклапанной фибрилляцией. Также препарат показан при тромбозах глубоких вен, эмболии легочных артерий. Назначается через 5-10 дней после приема курса лечения парентеральными антикоагулянтами.

Безопасность препарата не изучалась у пациентов с механическими клапанами.

Рекомендуемая суточная дозировка составляет однократно 60 мг перорально. У пациентов с клиренсом креатинина 15-50 мл/мин ежедневная доза снижается вдвое. При отмене Эдоксабана у больных с фибрилляцией неклапанной этиологии существует риск развития ишемических событий.

Поэтому пациентам должна быть назначена адекватная альтернативная терапия другими антикоагулянтами. При спинальной анестезии на фоне применения препарата есть вероятность возникновения гематомы и, как следствие, длительного паралича.

Дабигатрана этексилат

Препарат предназначен для профилактики системных венозных тромбоэмболий у больных в послеоперационном периоде при эндопротезировании суставов. Применяется в качестве профилактики инсультных состояний, системных тромбоэмболий, снижает риск смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Помогает при рецидивирующем тромбозе глубоких вен.

С осторожностью необходимо назначать препарат пожилым пациентам (старше 75 лет), а также при диагностированном умеренном снижении клиренса креатинина. При врожденных дефектах свертывающей системы крови требуется коррекция дозы. Не применяется при беременности и в детском возрасте.

Самые дешевые аналоги Эликвис

Все перечисленные выше заменители Эликвис хоть и стоят дешевле, чем описываемый препарат, но все же, имеют высокую стоимость. При невозможности приобретения дорогостоящих средств лечащий врач подберет лекарство с еще более низкой ценой. Ниже приведен список недорогих синонимов Эликвис, а также аналогов более дешевых по стоимости российского и зарубежного производства:

№	Наименованиие средства	Активный компонент	Производитель	Стоимость в рублях
1	Варфарекс	варфарин натрия	Гриндекс, Латвия	150-250
2	Синкумар	аценокумарол	Алкалоида Кемикал Компани Лтд, Венгрия	350-650
3	Мареван	варфарин натрия	«Орион Корпорейшн Орион Фарма» 02200 Эспоо, Финляндия	120-220
4	Фенилин	фениндион	Здоровье, Россия	50-70

Все перечисленные препараты нужно применять с осторожностью у пациентов с диагностированными патологиями печени и почек. Больным пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы.

Особенности применения

За пациентами, применяющими антикоагулянтную терапию, требуется особый врачебный контроль. План наблюдения разрабатывается всеми специалистами, участвующими в лечении больного. Пациенты, после установления оптимальной дозы должны периодически посещать лечебное учреждение (желательно раз в месяц) для оценки эффективности используемой терапии. При врачебном контроле регистрируют возникающие побочные явления, эпизоды, свидетельствующие о возникновении эмболии. Также необходимо контролировать правильность соблюдения предписанной терапии.

На фоне лечения антикоагулянтами сохраняется риск развития слабовыраженных кровотечений. Комплексная терапия помогает справиться с такими состояниями без отмены антикоагулянтов. При оценке свертываемости крови и получении патологических результатов, рекомендована повторная сдача анализов. При этом последний прием лекарственного средства должен быть не позднее, чем за сутки до забора крови.

При замене одного антикоагулянта другим применение препарата начинают в момент предположительного приема ежедневной дозы. В тех ситуациях, когда возможна высокая концентрация предыдущего лекарства в плазме крови (например, у пациентов с отклонением работы почечной системы) требуется увеличить временной период между крайним приемом дозы одного и стартом применения другого лекарственного средства.